急性痛風の入院患者における ACTH とベタメタゾンの比較

背景 痛風の治療は、多くの場合単純明快であるが、非常に問題のある場合もある。 現在のガイドラインでは、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) とコルヒチンの使用が第一選択治療として推奨されています。 しかし、痛風の患者は通常、これらの薬の使用を妨げる複数の併存疾患を持っています。 痛風の管理は、病院環境ではさらに面倒です。 入院患者は通常、重大な併存疾患があり、複数の薬を服用しているため、上記の薬剤に対する禁忌の頻度が高くなります。 ステロイドは、特に入院患者などの「治療が困難な」患者の代替治療オプションと見なされています。 しかし、それらは免疫抑制と代謝の副作用に関連しています。したがって、入院患者での使用にも問題がある可能性があります。 副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) は痛風で長い間使用されてきました。 ACTH への関心は 1990 年代半ばに復活し、いくつかの研究で ACTH が同等に効果的であり、ほとんどの場合、NSAID やステロイドよりも速く作用し、優れた安全性プロファイルを示すことが示されました。 以前は、ACTH の抗炎症作用はステロイド関連であると考えられていました。この場合、ACTH による治療はステロイドの全身投与よりも利点がないと主張できます。 ただし、実験的証拠はこの見解に異議を唱えています。 ACTH は主にステロイドに依存しない方法で作用することが示されています。 研究者は、1995 年以来、入院患者の第一選択治療として ACTH を使用してきました。 研究者らは、入院患者の痛風における ACTH の経験を報告しています。ACTH は非常に効果的であり、副作用は最小限です。

目的 1) 入院患者におけるベタメタゾンと比較した、痛風における ACTH の臨床効果を評価すること。 2) ACTH とベタメタゾンの安全性プロファイル。 3) 免疫応答と代謝パラメーターに対する ACTH の影響。 仮説 痛風における ACTH の使用に関連するレトロスペクティブ データに基づいて、研究者らは、ACTH は急性痛風の治療においてベタメタゾンに匹敵する臨床効果を有するが、ベタメタゾンよりも優れた安全性プロファイルを示し、免疫抑制との関連性が低いという仮説を立てています。 研究デザイン 研究者は、急性痛風の入院患者 60 人を募集する予定です。 参加者は、1:1 ベースで ACTH またはベタメタゾン グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 すべての参加者は、書面によるインフォームド コンセントを提供します。 研究プロトコルはすでに提出され、パトラ大学病院の倫理委員会によって承認されています。 参加者ごとに次のデータが記録されます。1) 年齢。 2) 性別; 3) 入院および退院の診断; 4)確立された痛風治療に対する禁忌を表す主要な合併症の病歴; 5) 高尿酸血症および痛風の病歴。 記録される併存疾患：a）収縮期血圧が140mmHg以上および/または拡張期血圧が90mmHg以上、および/または降圧療法を受けていると定義された高血圧; b) 冠状動脈性心疾患、脳血管障害または末梢血管疾患の存在として定義される心血管疾患; c) 60-90ml/min/1.73m2 の略式 Modification of Diet in Renal Disease 式によって測定された推定糸球体濾過率として定義される慢性腎臓病 (軽度) または <60ml/分/1.73m2 (中等度/重度); d) 126 mg/dl を超える空腹時血糖値として定義される真性糖尿病 (DM)、および/または経口血糖降下薬またはインスリンの使用。 参加者は、100 IU の ACTH (Synachten Depot) または 6 mg のベタメタゾン (Celestone Chronodose) のいずれかの IM 注射を受けます。 部分的な応答または応答がない場合、参加者は 24 時間の時点で同じ薬物の 2 回目の IM 注射を受けます。 参加者は、ベースラインと24、48、72時間、および5日の時点で評価されます。 臨床効果は次のように評価されます。

1. 痛みの強さは、24、48、72 時間、および 5 日の時点で Visual Analogue Scale (0 ～ 10 cm) を使用して記録されます。 痛みの VAS も 6 および 12 時間の時点で記録されます (提供された特別な日記で患者が自己報告します)。
2. 24、48、72時間、および5日の時点での医師および患者の全体的な評価（0〜100スケール）。
3. 24、48、72時間および5日の時点で、圧痛、腫れおよび発赤(0～3スケール)を記録する。 研究者の分析 研究者は、i) 代謝パラメータおよび ii) 免疫応答に対する ACTH とベタメタゾンの効果を評価することを目指しています。 i) 代謝パラメーター 血清および血漿サンプルは、すべての研究参加者からベースラインおよび 24、48、72 時間の時点で収集され、-70 ℃ で保存されます。 研究者は、グルコースの恒常性に集中するいくつかの代謝パラメーターに対する ACTH とベタメタゾンの効果を評価します。 研究者らは、上記の時点で収集された血清サンプル中の次の分子の測定を提案しています。

1) ブドウ糖恒常性に対する ACTH とベタメタゾンの効果を調査できるように、空腹時ブドウ糖、インスリン、および C-ペプチド。 2) 総コレステロール、LDL、HDL、およびトリグリセリド。これにより、脂質恒常性に対する ACTH とベタメタゾンの効果を調べることができます。 3) ACTHで治療された患者のコルチゾールレベル。 これまでのところ、コルチゾールレベルに対する100IUの単回IM ACTH注射の効果は知られていません. しかし、研究者は、コルチゾールレベルがACTH注射後すぐに上昇し、その後すぐに低下するため、最小限の免疫抑制を引き起こすと仮定しています. ベタメタゾンで治療された患者では、研究者はコルチゾール（ベタメタゾンとの交差反応性のないアッセイを使用）とACTHレベルの両方の測定を提案しています. 研究者らは、ベタメタゾンが ACTH よりも HPA 軸に対してより顕著な影響を与えるため、より強力で長期にわたる免疫抑制と関連している可能性があるという仮説を立てています。 ４）ＡＣＴＨおよびベタメタゾン処置患者それぞれにおけるテトラコサクチド（シナクテン）レベルおよびベタメタゾンレベル。 テトラコサクチドは、ACTH のパート 1-24 (したがってテトラコサクチド) と反応する血漿サンプル (Peninsula Laboratories、米国サンカルロスの Elisa Kit) で ELISA 法によって測定されます。 血漿サンプルは、陽イオン交換クロマトグラフィーによる内因性ACTHの完全除去によって調製されます。 同様に、ベタメタゾンレベルはELISA法によって測定されます。 これらの実験により、研究者は、テトラコサクチドとベタメタゾンが1回の筋肉内注射後に末梢血をどのくらい循環するかを調査します. 調査員は、これらのデータを上記の実験から得られたデータ (コルチゾールレベル) と照合して、テトラコサクチド (Synachten) とベタメタゾンの HPA 軸に対する効果を調べます。 ii) 免疫応答に対する効果 研究者は、a) T 細胞および b) 好中球などの免疫応答を媒介する重要な細胞に対する ACTH とベタメタゾンの効果を研究します。 研究者らは、年齢と性別が一致した 10 人の患者 (ACTH 群 5 人、ベタメタゾン群 5 人) の研究を提案しています。 これらの患者には活動性感染症はありません。 A) T細胞への影響 治験責任医師は、ベースラインおよび24時間の時点で、ヘパリン添加末梢血20mlを採取します。 末梢血単核細胞 (PBMC) は、標準的な Ficoll 遠心分離プロトコルを使用して分離され、すぐに液体窒素で保存されます。 研究者は、各サンプルから 20X106 の PBMC を収集すると見積もっています。 すべてのサンプルが収集されると、研究者はフローサイトメトリーを使用して、T 細胞上のいくつかの活性化マーカーの発現を評価します。 PBMC は、CD3、CD40L、CD69、および CD25 に対する蛍光色素結合モノクローナル抗体と、それぞれのアイソタイプ コントロールで染色されます。 CD40L、CD69、および CD25 は、典型的な T 細胞活性化マーカーです。 フローサイトメトリーを使用して、CD3+ CD40L+、CD3+ CD69+ および CD3+ CD25+ 二重陽性細胞のパーセンテージを評価します。 研究者らは、活性化後の T 細胞上のこれらの活性化マーカーを評価することも提案しています。 PBMC は、15% FBS および抗生物質 (pen/strep) を添加した RPMI で 48 時間培養します。 T細胞を活性化するために、1μg/mlの濃度のPHAを培地に添加する。 48時間の培養後、遠心分離によって細胞を収集し、フローサイトメトリーを使用して上記のように分析します。 この実験では、IL-2 は T 細胞活性化後に産生される主要なサイトカインであるため、研究者らは培養上清中の IL-2 レベルも測定する予定です。 これらの実験により、研究者は、適応免疫応答を媒介する重要な細胞である T 細胞に対する ACTH とベタメタゾンの効果を調査します。 研究者らは、ACTH はベタメタゾンと比較して T 細胞への影響が少ないという仮説を立てています。 この仮説が上記の実験によって一致する場合、ACTH がステロイドよりも少ない免疫抑制を引き起こすという間接的な証拠を提供します。 研究の意義 これは、前向きな方法で病院環境における痛風における ACTH の有効性を評価する最初の研究になります。 研究者らは、ACTH がこれらの患者に非常に効果的であり、優れた安全性プロファイルを示すことを以前に報告しています。ただし、これらのデータは遡及的に収集されました。 したがって、このランダム化比較試験で ACTH の有効性と安全性プロファイルが検証されれば、病院で痛風の治療に ACTH を使用することが強く支持されることになります。 しかし、研究者は、研究の実験室の部分がさらに価値のあるデータを提供すると信じています. ACTH がベタメタゾンと比較して代謝異常の原因が少なく、免疫抑制との関連が少ないことが証明されている場合、ACTH はこの設定で最適な治療法になる可能性があります。 入院患者が最も治療が困難な患者であることを考えると、これは地域における痛風の治療におけるACTHのより広い使用につながる可能性があります.