АКТГ в сравнении с бетаметазоном у госпитализированных пациентов с острой подагрой

ПРЕДПОСЫЛКИ Лечение подагры во многих случаях может быть либо простым и понятным, либо чрезвычайно проблематичным в других. Текущие руководства рекомендуют использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и колхицина в качестве лечения первой линии. Однако пациенты с подагрой, как правило, имеют множественные сопутствующие заболевания, которые часто препятствуют использованию этих препаратов. Лечение подагры может быть еще более проблематичным в условиях стационара. Госпитализированные пациенты обычно имеют выраженные сопутствующие заболевания и получают несколько препаратов, что обуславливает высокую частоту противопоказаний к вышеперечисленным средствам. Стероиды считаются альтернативным терапевтическим вариантом, особенно для «трудно поддающихся лечению» пациентов, таких как госпитализированные пациенты. Однако они связаны с иммуносупрессией и метаболическими побочными эффектами; поэтому их использование в стационарных условиях также может быть проблематичным. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) уже давно используется при подагре. Интерес к АКТГ возродился в середине 1990-х годов, когда несколько исследований показали, что АКТГ столь же эффективен и в большинстве случаев действует быстрее, чем НПВП и стероиды, и демонстрирует превосходный профиль безопасности. Ранее считалось, что противовоспалительное действие АКТГ связано со стероидами: если бы это было так, то можно было бы утверждать, что лечение АКТГ не имеет преимуществ перед системным введением стероидов. Однако экспериментальные данные оспаривают эту точку зрения; было показано, что АКТГ в основном действует независимо от стероидов. Исследователи использовали АКТГ в качестве терапии первой линии для госпитализированных пациентов с 1995 года. Исследователи сообщили о своем опыте применения АКТГ при подагре у госпитализированных пациентов - АКТГ очень эффективен и вызывает минимальные побочные эффекты.

ЦЕЛЬ Оценить 1) клиническую эффективность АКТГ при подагре по сравнению с бетаметазоном у госпитализированных больных; 2) профиль безопасности АКТГ по сравнению с бетаметазоном; и 3) влияние АКТГ на иммунные ответы и метаболические параметры. ГИПОТЕЗА Основываясь на ретроспективных данных, связанных с применением АКТГ при подагре, исследователи выдвинули гипотезу о том, что АКТГ имеет сравнимую с бетаметазоном клиническую эффективность при лечении острой подагры, но демонстрирует лучший профиль безопасности и ассоциируется с меньшей иммуносупрессией, чем бетаметазон. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Исследователи планируют набрать 60 госпитализированных пациентов с острой подагрой. Участники будут случайным образом распределены либо в группу АКТГ, либо в группу бетаметазона в соотношении 1:1. Все участники предоставят письменное информированное согласие. Протокол исследования уже представлен и одобрен Комитетом по этике Университетской больницы Патры. Для каждого участника будут зафиксированы следующие данные: 1) возраст; 2) пол; 3) диагностика при поступлении и выписке; 4) основные сопутствующие заболевания в анамнезе, являющиеся противопоказаниями к установленным методам лечения подагры; и 5) анамнез гиперурикемии и подагры. Сопутствующие заболевания, которые будут зарегистрированы: а) артериальная гипертензия, определяемая как наличие артериального давления (АД) ≥140 мм рт.ст. систолического и/или ≥90 мм рт.ст. диастолического и/или получение какой-либо антигипертензивной терапии; б) сердечно-сосудистые заболевания, определяемые как наличие ишемической болезни сердца, нарушения мозгового кровообращения или заболевания периферических сосудов; в) хроническое заболевание почек, определяемое как расчетная скорость клубочковой фильтрации, измеренная по сокращенной формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» 60–90 мл/мин/1,73 м2. (легкая) или <60 мл/мин/1,73 м2 (умеренная/тяжелая); и d) сахарный диабет (СД), определяемый как уровень глюкозы в сыворотке крови натощак >126 мг/дл и/или использование пероральных гипогликемических препаратов или инсулина. Участники получат внутримышечную инъекцию либо 100 МЕ АКТГ (Synachten Depot), либо 6 мг бетаметазона (Celestone Chronodose, который является наиболее часто используемой внутримышечной формой стероида в нашей стране и часто используется для лечения подагры в условиях стационара. В случае частичного ответа или отсутствия ответа участники получат вторую внутримышечную инъекцию того же препарата через 24 часа. Участники будут оцениваться на исходном уровне, а также через 24, 48, 72 часа и 5 дней. Клиническую эффективность оценивают следующим образом:

1. Интенсивность боли будет регистрироваться с использованием визуальной аналоговой шкалы (0-10 см) через 24, 48, 72 часа и 5 дней. Боль по ВАШ будет также регистрироваться в моменты времени 6 и 12 часов (самостоятельно сообщается пациентом в специальном предоставленном дневнике);
2. Общая оценка врачом и пациентом (шкала 0-100) через 24, 48, 72 часа и 5 дней;
3. Болезненность, припухлость и покраснение (по шкале 0-3) будут регистрироваться через 24, 48, 72 часа и 5 дней. ЛАБОРАТОРНЫЙ АНАЛИЗ Исследователи стремятся оценить влияние АКТГ по сравнению с бетаметазоном на i) метаболические параметры и ii) иммунные реакции. i) Метаболические параметры Образцы сыворотки и плазмы будут собираться в начале исследования и через 24, 48, 72 часа у всех участников исследования и будут храниться при температуре -70 oC. Исследователи оценят влияние АКТГ по сравнению с бетаметазоном на несколько метаболических параметров, уделяя особое внимание гомеостазу глюкозы. Исследователи предлагают измерять следующие молекулы в образцах сыворотки, собранных в моменты времени, указанные выше:

1) Глюкоза натощак, инсулин и С-пептид, чтобы мы могли изучить влияние АКТГ по сравнению с бетаметазоном на гомеостаз глюкозы; 2) общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды, чтобы мы могли изучить влияние АКТГ по сравнению с бетаметазоном на гомеостаз липидов; 3) Уровни кортизола у пациентов, получавших АКТГ. До настоящего времени влияние однократной внутримышечной инъекции АКТГ в дозе 100 МЕ на уровень кортизола неизвестно. Однако исследователи предполагают, что уровень кортизола будет повышаться вскоре после инъекции АКТГ и вскоре после этого снижаться, вызывая минимальную иммуносупрессию. У пациентов, получавших лечение бетаметазоном, исследователи предлагают измерять уровни как кортизола (используя анализ без перекрестной реактивности с бетаметазоном), так и уровней АКТГ. Исследователи предполагают, что бетаметазон будет оказывать более выраженное влияние на ось HPA, чем АКТГ, и, следовательно, может ассоциироваться с более интенсивной и продолжительной иммуносупрессией; 4) уровни тетракозактида (синахтена) и уровни бетаметазона у пациентов, получавших АКТГ и бетаметазон, соответственно. Тетракозактид будет измеряться с помощью методики ELISA в образцах плазмы (набор Elisa от Peninsula Laboratories, Сан-Карлос, США), которые реагируют с частью 1-24 АКТГ (и, следовательно, с тетракозактидом). Образцы плазмы будут подготовлены путем полного удаления эндогенного АКТГ с помощью катионообменной хроматографии. Точно так же уровни бетаметазона будут измеряться методом ELISA. С помощью этих экспериментов исследователи изучат, как долго тетракозактид и бетаметазон циркулируют в периферической крови после однократной внутримышечной инъекции. Исследователи сопоставят эти данные с данными, полученными в результате экспериментов, представленных выше (уровни кортизола), чтобы изучить влияние тетракозактида (синахтена) по сравнению с бетаметазоном на ось HPA. ii) Влияние на иммунный ответ. Исследователи будут изучать влияние АКТГ по сравнению с бетаметазоном на ключевые клетки, опосредующие иммунный ответ, такие как а) Т-клетки и б) нейтрофилы. Исследователи предлагают провести исследование 10 пациентов (5 в группе АКТГ и 5 в группе бетаметазона), сопоставимых по возрасту и полу. У этих пациентов не будет активной инфекции. А) Воздействие на Т-клетки Исследователи собирают 20 мл гепаринизированной периферической крови исходно и через 24 часа. Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) будут отделены с использованием стандартного протокола центрифугирования Фиколла и немедленно сохранены в жидком азоте. Исследователи предполагают собрать 20X106 РВМС из каждого образца. Когда все образцы будут собраны, исследователи будут использовать проточную цитометрию для оценки экспрессии нескольких маркеров активации на Т-клетках. PBMC окрашивают моноклональными антителами, конъюгированными с флуорохромом, против CD3, CD40L, CD69 и CD25 и их соответствующими изотипическими контролями. CD40L, CD69 и CD25 являются типичными маркерами активации Т-клеток. Проточная цитометрия будет использоваться для оценки процентного содержания CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ и CD3+ CD25+ двойных положительных клеток. Исследователи также предлагают оценить эти маркеры активации на Т-клетках после активации. РВМС будут культивировать в RPMI с добавлением 15% FBS и антибиотиков (пен/стрептококк) в течение 48 часов. PHA в концентрации 1 мкг/мл будет добавлен в культуральную среду для активации Т-клеток. Через 48 ч культивирования клетки собирают центрифугированием и анализируют, как указано выше, с использованием проточной цитометрии. В этом эксперименте исследователи также планируют измерить уровни ИЛ-2 в культуральных супернатантах, поскольку ИЛ-2 является основным цитокином, продуцируемым после активации Т-клеток. С помощью этих экспериментов исследователи изучат влияние АКТГ по сравнению с бетаметазоном на Т-клетки, которые являются ключевыми клетками, опосредующими адаптивный иммунный ответ. Исследователи предполагают, что АКТГ оказывает меньшее влияние на Т-клетки по сравнению с бетаметазоном. Если эта гипотеза подтвердится представленными выше экспериментами, это даст косвенные доказательства того, что АКТГ вызывает меньшую иммуносупрессию, чем стероиды. ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Это будет первое исследование, в котором проспективно оценивается эффективность АКТГ при подагре в условиях стационара. Исследователи ранее сообщали, что АКТГ очень эффективен у этих пациентов и демонстрирует превосходный профиль безопасности; однако эти данные были собраны ретроспективно. Поэтому, если профиль эффективности и безопасности АКТГ будет подтвержден в этом рандомизированном контролируемом исследовании, использование АКТГ для лечения подагры в условиях стационара будет решительно поддержано. Однако исследователи считают, что лабораторная часть исследования даст еще более ценные данные. Если доказано, что АКТГ вызывает меньше метаболических нарушений и ассоциируется с меньшей иммуносупрессией по сравнению с бетаметазоном, то АКТГ может стать терапией выбора в этой ситуации. Учитывая, что госпитализированные пациенты являются наиболее трудно поддающимися лечению пациентами, это может привести к более широкому использованию АКТГ в лечении подагры и в обществе.