ACTH vs betametasone in pazienti ospedalizzati con gotta acuta

CONTESTO Il trattamento della gotta può essere semplice e diretto in molti casi o estremamente problematico in altri. Le attuali linee guida raccomandano l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e colchicina come trattamento di prima linea. Tuttavia, i pazienti con la gotta hanno in genere più comorbilità che spesso precludono l'uso di questi farmaci. La gestione della gotta può essere ancora più problematica in ambito ospedaliero. I pazienti ospedalizzati di solito hanno comorbidità significative e ricevono più farmaci, il che porta a un'alta frequenza di controindicazioni agli agenti di cui sopra. Gli steroidi sono considerati un'opzione terapeutica alternativa soprattutto per i pazienti "difficili da trattare" come i pazienti ospedalizzati. Tuttavia si associano all'immunosoppressione e agli effetti collaterali metabolici; pertanto, anche il loro utilizzo in ambito ospedaliero può essere problematico. L'ormone adrenocorticotropo (ACTH) è stato a lungo utilizzato nella gotta. L'interesse per l'ACTH è stato ripreso a metà degli anni '90, quando diversi studi hanno dimostrato che l'ACTH è ugualmente efficace e, nella maggior parte dei casi, agisce più velocemente dei FANS e degli steroidi e presenta un eccellente profilo di sicurezza. In precedenza si pensava che l'azione antinfiammatoria dell'ACTH fosse correlata agli steroidi: se così fosse, allora si potrebbe sostenere che il trattamento con ACTH non avrebbe alcun vantaggio rispetto alla somministrazione sistemica di steroidi. Tuttavia, le prove sperimentali sfidano questo punto di vista; è stato dimostrato che l'ACTH agisce principalmente in modo indipendente dagli steroidi. I ricercatori hanno utilizzato l'ACTH come trattamento di prima linea per i pazienti ospedalizzati dal 1995. I ricercatori hanno riportato la loro esperienza con l'ACTH nella gotta nei pazienti ospedalizzati: l'ACTH è altamente efficace e si associa a effetti collaterali minimi.

SCOPO Valutare 1) l'efficacia clinica dell'ACTH nella gotta rispetto al betametasone nei pazienti ospedalizzati; 2) il profilo di sicurezza dell'ACTH rispetto al betametasone; e 3) l'effetto dell'ACTH sulle risposte immunitarie e sui parametri metabolici. IPOTESI Sulla base di dati retrospettivi relativi all'uso di ACTH nella gotta, i ricercatori ipotizzano che l'ACTH abbia un'efficacia clinica paragonabile al betametasone nel trattamento della gotta acuta, ma mostri un profilo di sicurezza migliore e si associ a una minore immunosoppressione rispetto al betametasone. DISEGNO DELLO STUDIO Gli investigatori prevedono di reclutare 60 pazienti ospedalizzati con gotta acuta. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al gruppo ACTH o al gruppo betametasone su base 1:1. Tutti i partecipanti forniranno il consenso informato scritto. Il protocollo di studio è già stato presentato e approvato dal Comitato Etico dell'Ospedale Universitario di Patrasso. Per ogni partecipante verranno registrati i seguenti dati: 1) età; 2) genere; 3) diagnosi di ricovero e dimissione; 4) anamnesi di comorbidità maggiori che rappresentano controindicazioni alle terapie consolidate per la gotta; e 5) anamnesi di iperuricemia e gotta. Comorbidità che verranno registrate: a) ipertensione definita come avere una pressione arteriosa (PA) ≥140 mmHg sistolica e/o ≥90 mmHg diastolica e/o ricevere qualsiasi terapia antipertensiva; b) malattia cardiovascolare definita come la presenza di malattia coronarica, accidente cerebrovascolare o malattia vascolare periferica; c) malattia renale cronica definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata, misurata mediante la formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease di 60-90 ml/min/1,73 m2 (lieve) o <60 ml/min/1,73 m2 (moderato/grave); e d) diabete mellito (DM) definito come livelli di glicemia a digiuno >126 mg/dl e/o uso di farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina. I partecipanti riceveranno un'iniezione IM di 100 UI di ACTH (Synachten Depot) o 6 mg di betametasone (Celestone Chronodose, che è la formulazione di steroidi intramuscolari più comunemente usata nel nostro paese e frequentemente utilizzata per il trattamento della gotta in ambito ospedaliero. In caso di risposta parziale o assente, i partecipanti riceveranno una seconda iniezione IM dello stesso farmaco entro 24 ore. I partecipanti saranno valutati al basale e a 24, 48, 72 ore e 5 giorni. L'efficacia clinica sarà valutata come segue:

1. L'intensità del dolore verrà registrata utilizzando una scala analogica visiva (0-10 cm) a 24, 48, 72 ore e 5 giorni. Il dolore VAS sarà registrato anche ai punti temporali 6 e 12 (autosegnalati dal paziente su un apposito diario fornito);
2. Valutazione globale del medico e del paziente (scala 0-100) a 24, 48, 72 ore e 5 giorni;
3. Tenerezza, gonfiore e arrossamento (scala 0-3) saranno registrati a 24, 48, 72 ore e 5 giorni. ANALISI DI LABORATORIO I ricercatori mirano a valutare gli effetti dell'ACTH rispetto al betametasone su i) parametri metabolici e ii) risposte immunitarie. i) Parametri metabolici Campioni di siero e plasma saranno raccolti al basale ea 24, 48, 72 ore da tutti i partecipanti allo studio e saranno conservati a -70 oC. Gli investigatori valuteranno l'effetto dell'ACTH rispetto al betametasone su diversi parametri metabolici concentrandosi sull'omeostasi del glucosio. I ricercatori propongono la misurazione delle seguenti molecole in campioni di siero raccolti nei punti temporali sopra specificati:

1) Glicemia a digiuno, insulina e peptide C in modo da poter esplorare l'effetto dell'ACTH rispetto al betametasone sull'omeostasi del glucosio; 2) Colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi in modo da poter esplorare l'effetto dell'ACTH rispetto al betametasone sull'omeostasi lipidica; 3) Livelli di cortisolo nei pazienti trattati con ACTH. Finora, l'effetto di una singola iniezione di ACTH IM di 100 UI sui livelli di cortisolo non è noto. I ricercatori ipotizzano tuttavia che i livelli di cortisolo aumenteranno subito dopo l'iniezione di ACTH e diminuiranno poco dopo, causando così un'immunosoppressione minima. Nei pazienti trattati con betametasone i ricercatori propongono la misurazione sia del cortisolo (utilizzando un test senza reattività crociata con betametasone) che dei livelli di ACTH. I ricercatori ipotizzano che il betametasone avrà un effetto più pronunciato sull'asse HPA rispetto all'ACTH e quindi potrebbe associarsi a un'immunosoppressione più intensa e di lunga durata; 4) Livelli di tetracosactide (Synachten) e livelli di betametasone rispettivamente nei pazienti trattati con ACTH e betametasone. Il tetracosactide sarà misurato mediante metodologia ELISA in campioni di plasma (Elisa Kit dei Peninsula Laboratories, San Carlos, USA) che reagisce con la parte 1-24 dell'ACTH (e quindi del Tetracosactide). I campioni di plasma saranno preparati mediante eliminazione totale dell'ACTH endogeno mediante cromatografia a scambio cationico. Allo stesso modo, i livelli di betametasone saranno misurati mediante metodologia ELISA. Con questi esperimenti i ricercatori esploreranno per quanto tempo il tetracosactide e il betametasone circolano nel sangue periferico dopo una singola iniezione intramuscolare. Gli investigatori abbineranno questi dati con i dati derivati ​​​​dagli esperimenti presentati sopra (livelli di cortisolo) per esplorare l'effetto del tetracosactide (Synachten) rispetto al betametasone sull'asse HPA. ii) Effetti sulle risposte immunitarie I ricercatori studieranno gli effetti dell'ACTH rispetto al betametasone sulle cellule chiave che mediano le risposte immunitarie, come a) cellule T e b) neutrofili. I ricercatori propongono lo studio di 10 pazienti (5 nel gruppo ACTH e 5 nel gruppo betametasone) appaiati per età e sesso. Questi pazienti non avranno un'infezione attiva. A) Effetti sulle cellule T Gli investigatori raccoglieranno 20 ml di sangue periferico eparinizzato al basale e al punto temporale di 24 ore. Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) saranno separate utilizzando un protocollo standard di centrifugazione Ficoll e saranno immediatamente conservate in azoto liquido. Gli investigatori stimano di raccogliere 20X106 PBMC da ciascun campione. Quando tutti i campioni saranno stati raccolti, gli investigatori utilizzeranno la citometria a flusso per valutare l'espressione di diversi marcatori di attivazione sulle cellule T. Le PBMC saranno colorate con anticorpi monoclonali coniugati con fluorocromi contro CD3, CD40L, CD69 e CD25 ei loro rispettivi controlli isotipici. CD40L, CD69 e CD25 sono tipici marcatori di attivazione delle cellule T. La citometria a flusso sarà utilizzata per valutare la percentuale di cellule doppie positive CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ e CD3+ CD25+. I ricercatori propongono anche di valutare questi marcatori di attivazione sulle cellule T dopo l'attivazione. Le PBMC saranno coltivate in RPMI supplementato con FBS al 15% e antibiotici (pen/strep) per 48 ore. PHA ad una concentrazione di 1μg/ml verrà aggiunto al terreno di coltura per attivare le cellule T. Dopo 48 ore di coltura, le cellule saranno raccolte mediante centrifugazione e analizzate come sopra mediante citometria a flusso. In questo esperimento i ricercatori prevedono anche di misurare i livelli di IL-2 nei supernatanti di coltura poiché IL-2 è la principale citochina prodotta dopo l'attivazione delle cellule T. Con questi esperimenti i ricercatori esploreranno gli effetti dell'ACTH rispetto al betametasone sulle cellule T che sono cellule chiave che mediano le risposte immunitarie adattative. I ricercatori ipotizzano che l'ACTH abbia meno effetti sulle cellule T rispetto al betametasone. Se questa ipotesi è confermata dagli esperimenti presentati sopra, fornirà una prova indiretta che l'ACTH causa meno immunosoppressione rispetto agli steroidi. SIGNIFICATO DELLO STUDIO Questo sarà il primo studio a valutare l'efficacia dell'ACTH nella gotta in ambito ospedaliero in modo prospettico. I ricercatori hanno precedentemente riferito che l'ACTH è altamente efficace in questi pazienti e presenta un eccellente profilo di sicurezza; tuttavia, questi dati sono stati raccolti retrospettivamente. Pertanto, se l'efficacia e il profilo di sicurezza dell'ACTH saranno verificati in questo studio controllato randomizzato, l'uso dell'ACTH per il trattamento della gotta in ambiente ospedaliero sarà fortemente sostenuto. Tuttavia, i ricercatori ritengono che la parte di laboratorio dello studio fornirà dati ancora più preziosi. Se si dimostra che l'ACTH causa meno anomalie metaboliche e si associa a una minore immunosoppressione rispetto al betametasone, allora l'ACTH potrebbe diventare il trattamento di scelta in questo contesto. Considerando che i pazienti ospedalizzati sono i pazienti più difficili da trattare, ciò potrebbe portare a un uso più ampio dell'ACTH anche nella comunità nel trattamento della gotta.