急性痛风住院患者的 ACTH vs 倍他米松

背景痛风的治疗在许多情况下可以是简单和直接的，或者在其他情况下非常有问题。 目前的指南建议使用非甾体抗炎药 (NSAID) 和秋水仙碱作为一线治疗。 然而，痛风患者通常有多种合并症，通常会妨碍使用这些药物。 在医院环境中痛风的管理可能更加麻烦。 住院患者通常有明显的合并症并接受多种药物治疗，这导致上述药物出现高频率的禁忌症。 类固醇被认为是一种替代治疗选择，尤其是对于“难以治疗”的患者，例如住院患者。 然而，它们与免疫抑制和代谢副作用有关；因此，它们在住院环境中的使用也可能存在问题。 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 长期以来一直用于治疗痛风。 90 年代中期，人们对 ACTH 的兴趣重新燃起，当时多项研究表明 ACTH 同样有效，而且在大多数情况下，作用比 NSAID 和类固醇更快，并且表现出出色的安全性。 以前认为 ACTH 的抗炎作用与类固醇有关：如果真是这样，那么人们可能会争辩说，用 ACTH 治疗与全身给药类固醇相比没有优势。 然而，实验证据挑战了这一观点；已经表明，ACTH 主要以类固醇非依赖性方式发挥作用。 自 1995 年以来，研究人员一直将 ACTH 作为住院患者的一线治疗药物。 研究人员报告了他们在住院患者中使用 ACTH 治疗痛风的经验——ACTH 非常有效并且副作用极小。

目的 评估 1) ACTH 与倍他米松在住院患者中治疗痛风的临床疗效； 2) ACTH 与倍他米松的安全性；和 3) ACTH 对免疫反应和代谢参数的影响。 假设 基于与使用 ACTH 治疗痛风相关的回顾性数据，研究人员假设 ACTH 在治疗急性痛风方面具有与倍他米松相当的临床疗效，但与倍他米松相比表现出更好的安全性和更少的免疫抑制。 研究设计 研究人员计划招募 60 名急性痛风住院患者。 参与者将以 1:1 的比例随机分配到 ACTH 或倍他米松组。 所有参与者都将提供书面知情同意书。 研究方案已经提交并获得帕特雷大学医院伦理委员会的批准。 将为每位参与者记录以下数据： 1) 年龄； 2) 性别； 3）入出院诊断； 4) 代表既定痛风治疗禁忌症的主要合并症史； 5)高尿酸血症和痛风病史。 将记录的合并症： a) 高血压定义为收缩压 (BP) ≥ 140 mmHg 和/或舒张压 ≥ 90 mmHg 和/或接受任何抗高血压治疗； b) 心血管疾病定义为存在冠心病、脑血管意外或外周血管疾病； c) 慢性肾病定义为估计的肾小球滤过率，通过 60-90ml/min/1.73m2 的简略肾病饮食调整公式测量 （轻度）或 <60ml/min/1.73m2 （中度/重度）； d) 糖尿病 (DM) 定义为空腹血糖水平 >126 毫克/分升和/或使用口服降糖药或胰岛素。 参与者将接受肌内注射 100 IU ACTH（Synachten Depot）或 6 mg 倍他米松（Celestone Chronodose，这是我国最常用的肌内类固醇制剂，常用于在医院环境中治疗痛风。 如果部分反应或没有反应，参与者将在 24 小时时间点接受第二次 IM 注射相同药物。 将在基线和 24、48、72 小时和 5 天时间点对参与者进行评估。 临床疗效将评估如下：

1. 在第 24、48、72 小时和 5 天时间点使用视觉模拟量表（0-10 厘米）记录疼痛强度。 还将在 6 小时和 12 小时时间点记录疼痛 VAS（患者在提供的特殊日记中自我报告）；
2. 24、48、72小时和5天时间点的医生和患者整体评估（0-100分）；
3. 将在 24、48、72 小时和 5 天时间点记录压痛、肿胀和发红（0-3 级）。 实验室分析 研究人员旨在评估 ACTH 与倍他米松对 i) 代谢参数和 ii) 免疫反应的影响。 i) 代谢参数 将在基线和 24、48、72 小时时间点从所有研究参与者收集血清和血浆样品，并将储存在 -70 oC。 研究人员将评估 ACTH 与倍他米松对几个集中于葡萄糖稳态的代谢参数的影响。 研究人员建议测量在上述指定时间点收集的血清样本中的以下分子：

1) 空腹血糖、胰岛素和 C 肽，因此我们可以探索 ACTH 与倍他米松对葡萄糖稳态的影响； 2) 总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯，因此我们可以探索 ACTH 与倍他米松对脂质稳态的影响； 3) 接受 ACTH 治疗的患者的皮质醇水平。 到目前为止，单次肌内注射 100IU ACTH 对皮质醇水平的影响尚不清楚。 然而，研究人员假设，皮质醇水平会在注射 ACTH 后很快升高，并在不久后下降，从而导致最小的免疫抑制。 在接受倍他米松治疗的患者中，研究人员建议测量皮质醇（使用与倍他米松无交叉反应的测定法）和 ACTH 水平。 研究人员假设倍他米松对 HPA 轴的影响比 ACTH 更显着，因此可能与更强烈和更持久的免疫抑制有关； 4) 分别接受 ACTH 和倍他米松治疗的患者中的四糖肽 (Synachten) 水平和倍他米松水平。 Tetracosactide 将通过 ELISA 方法在与 ACTH 的第 1-24 部分（并因此与 Tetracosactide）反应的血浆样品（来自 Peninsula Laboratories，San Carlos，USA 的 Elisa 试剂盒）中测量。 血浆样品将通过阳离子交换层析完全消除内源性 ACTH 来制备。 同样，将通过 ELISA 方法测量倍他米松水平。 通过这些实验，研究人员将探索单次肌肉注射后二十四糖肽和倍他米松在外周血中的循环时间。 研究人员将这些数据与上述实验得出的数据（皮质醇水平）进行匹配，以探索二十四糖肽 (Synachten) 与倍他米松对 HPA 轴的影响。 ii) 对免疫反应的影响 研究人员将研究 ACTH 与倍他米松对介导免疫反应的关键细胞的影响，例如 a) T 细胞和 b) 中性粒细胞。 研究人员建议对年龄和性别匹配的 10 名患者（ACTH 组 5 名，倍他米松组 5 名）进行研究。 这些患者不会有活动性感染。 A) 对 T 细胞的影响 研究人员将在基线和 24 小时时间点收集 20 ml 肝素化外周血。 外周血单核细胞 (PBMC) 将使用标准 Ficoll 离心方案分离，并立即储存在液氮中。 研究人员估计从每个样本中收集 20X106 个 PBMC。 收集完所有样本后，研究人员将使用流式细胞术来评估 T 细胞上几种激活标记的表达。 PBMC's 将用针对 CD3、CD40L、CD69 和 CD25 及其各自的同种型对照的荧光染料缀合的单克隆抗体染色。 CD40L、CD69 和 CD25 是典型的 T 细胞活化标志物。 流式细胞术将用于评估 CD3+ CD40L+、CD3+ CD69+ 和 CD3+ CD25+ 双阳性细胞的百分比。 研究人员还建议在激活后评估 T 细胞上的这些激活标记。 PBMC 将在补充有 15% FBS 和抗生素（笔/链球菌）的 RPMI 中培养 48 小时。 将浓度为 1μg/ml 的 PHA 添加到培养基中以激活 T 细胞。 培养 48 小时后，将通过离心收集细胞并使用流式细胞术如上所述进行分析。 在这个实验中，研究人员还计划测量培养物上清液中的 IL-2 水平，因为 IL-2 是 T 细胞活化后产生的主要细胞因子。 通过这些实验，研究人员将探索 ACTH 与倍他米松对 T 细胞的影响，T 细胞是介导适应性免疫反应的关键细胞。 研究人员假设，与倍他米松相比，ACTH 对 T 细胞的影响较小。 如果上述实验证实了这一假设，它将提供间接证据表明 ACTH 比类固醇引起的免疫抑制更少。 研究的意义 这将是第一项以前瞻性方式在医院环境中评估 ACTH 治疗痛风疗效的研究。 研究人员此前曾报道，ACTH 对这些患者非常有效，并表现出极好的安全性；然而，这些数据是回顾性收集的。 因此，如果在该随机对照试验中验证了 ACTH 的有效性和安全性，将强烈支持在医院环境中使用 ACTH 治疗痛风。 然而，研究人员认为，该研究的实验室部分将提供更有价值的数据。 如果 ACTH 被证明与倍他米松相比引起较少的代谢异常并且与较少的免疫抑制有关，那么 ACTH 可能成为这种情况下的治疗选择。 考虑到住院患者是最难治疗的患者，这也可能导致社区更广泛地使用 ACTH 治疗痛风。