ACTH vs Betametasona en Pacientes Hospitalizados con Gota Aguda

ANTECEDENTES El tratamiento de la gota puede ser simple y directo en muchos casos, o extremadamente problemático en otros. Las guías actuales recomiendan el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y colchicina como tratamiento de primera línea. Sin embargo, los pacientes con gota suelen tener múltiples comorbilidades que a menudo impiden el uso de estos fármacos. El manejo de la gota puede ser aún más problemático en el ámbito hospitalario. Los pacientes hospitalizados suelen presentar importantes comorbilidades y recibir múltiples medicaciones, lo que conlleva una alta frecuencia de contraindicaciones a los citados agentes. Los esteroides se consideran una opción terapéutica alternativa, especialmente para pacientes "difíciles de tratar", como los pacientes hospitalizados. Sin embargo, se asocian con inmunosupresión y efectos secundarios metabólicos; por lo tanto, su uso en el entorno de pacientes hospitalizados también puede ser problemático. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se ha utilizado durante mucho tiempo en la gota. El interés por la ACTH revivió a mediados de la década de 1990, cuando varios estudios demostraron que la ACTH es igualmente eficaz y, en la mayoría de los casos, actúa más rápido que los AINE y los esteroides y muestra un excelente perfil de seguridad. Anteriormente se pensaba que la acción antiinflamatoria de la ACTH estaba relacionada con los esteroides: si este fuera el caso, entonces se podría argumentar que el tratamiento con ACTH no tendría ninguna ventaja sobre la administración sistémica de esteroides. Sin embargo, la evidencia experimental desafía este punto de vista; se ha demostrado que la ACTH actúa principalmente de forma independiente de los esteroides. Los investigadores han estado usando ACTH como tratamiento de primera línea para pacientes hospitalizados desde 1995. Los investigadores informaron su experiencia con la ACTH en la gota en pacientes hospitalizados: la ACTH es muy eficaz y se asocia con efectos secundarios mínimos.

OBJETIVO Evaluar 1) la eficacia clínica de la ACTH en la gota en comparación con la betametasona en pacientes hospitalizados; 2) el perfil de seguridad de ACTH vs betametasona; y 3) el efecto de la ACTH sobre las respuestas inmunitarias y los parámetros metabólicos. HIPÓTESIS Con base en datos retrospectivos relacionados con el uso de ACTH en la gota, los investigadores plantean la hipótesis de que la ACTH tiene una eficacia clínica comparable a la betametasona en el tratamiento de la gota aguda, pero exhibe un mejor perfil de seguridad y se asocia con menos inmunosupresión que la betametasona. DISEÑO DEL ESTUDIO Los investigadores planean reclutar 60 pacientes hospitalizados con gota aguda. Los participantes serán asignados aleatoriamente al grupo de ACTH o betametasona en una proporción de 1:1. Todos los participantes darán su consentimiento informado por escrito. El protocolo de estudio ya ha sido presentado y aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario de Patras. Se registrarán los siguientes datos de cada participante: 1) edad; 2) género; 3) diagnóstico de ingreso y alta; 4) antecedentes de comorbilidades importantes que representen contraindicaciones para las terapias establecidas para la gota; y 5) antecedentes de hiperuricemia y gota. Comorbilidades que se registrarán: a) hipertensión definida como tener una presión arterial (PA) sistólica ≥140 mmHg y/o diastólica ≥90 mmHg y/o recibir algún tratamiento antihipertensivo; b) enfermedad cardiovascular definida como la presencia de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o enfermedad vascular periférica; c) enfermedad renal crónica definida como una tasa de filtración glomerular estimada, medida por la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease de 60-90 ml/min/1,73 m2 (leve) o <60 ml/ min/1,73 m2 (severo moderado); yd) diabetes mellitus (DM) definida como niveles séricos de glucosa en ayunas > 126 mg/dl y/o uso de hipoglucemiantes orales o insulina. Los participantes recibirán una inyección IM de 100 UI de ACTH (Synachten Depot) o 6 mg de betametasona (Celestone Chronodose, que es la formulación de esteroides intramusculares más utilizada en nuestro país y se usa con frecuencia para el tratamiento de la gota en el ámbito hospitalario. En caso de respuesta parcial o nula, los participantes recibirán una segunda inyección IM del mismo fármaco a las 24 horas. Los participantes serán evaluados al inicio del estudio y en puntos de tiempo de 24, 48, 72 h y 5 días. La eficacia clínica se evaluará de la siguiente manera:

1. La intensidad del dolor se registrará utilizando una escala analógica visual (0-10 cm) en puntos de tiempo de 24, 48, 72 h y 5 días. La EVA del dolor también se registrará en los puntos de tiempo de 6 y 12 horas (informado por el propio paciente en un diario especial provisto);
2. Evaluación global del médico y del paciente (escala 0-100) a las 24, 48, 72 horas y 5 días;
3. La sensibilidad, la hinchazón y el enrojecimiento (escala de 0 a 3) se registrarán en puntos de tiempo de 24, 48, 72 hy 5 días. ANÁLISIS DE LABORATORIO El objetivo de los investigadores es evaluar los efectos de la ACTH frente a la betametasona en i) los parámetros metabólicos y ii) las respuestas inmunitarias. i) Parámetros metabólicos Las muestras de suero y plasma se recogerán al inicio y en los puntos temporales de 24, 48 y 72 h de todos los participantes del estudio y se almacenarán a -70 oC. Los investigadores evaluarán el efecto de la ACTH frente a la betametasona en varios parámetros metabólicos, concentrándose en la homeostasis de la glucosa. Los investigadores proponen la medición de las siguientes moléculas en muestras de suero recolectadas en los puntos de tiempo especificados anteriormente:

1) glucosa en ayunas, insulina y péptido C para que podamos explorar el efecto de la ACTH frente a la betametasona en la homeostasis de la glucosa; 2) colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos para que podamos explorar el efecto de la ACTH frente a la betametasona en la homeostasis de los lípidos; 3) Niveles de cortisol en pacientes tratados con ACTH. Hasta el momento, se desconoce el efecto de una sola inyección IM de ACTH de 100 UI sobre los niveles de cortisol. Sin embargo, los investigadores plantean la hipótesis de que los niveles de cortisol aumentarán poco después de la inyección de ACTH y disminuirán poco después, provocando así una inmunosupresión mínima. En los pacientes tratados con betametasona, los investigadores proponen la medición de los niveles de cortisol (usando un ensayo sin reactividad cruzada con betametasona) y ACTH. Los investigadores plantean la hipótesis de que la betametasona tendrá un efecto más pronunciado sobre el eje HPA que la ACTH y, por lo tanto, puede asociarse con una inmunosupresión más intensa y duradera; 4) Niveles de tetracosactida (Synachten) y niveles de betametasona en pacientes tratados con ACTH y betametasona respectivamente. La tetracosactida se medirá mediante la metodología ELISA en muestras de plasma (Kit Elisa de Peninsula Laboratories, San Carlos, EE. UU.) que reacciona con la parte 1-24 de ACTH (y, por lo tanto, tetracosactida). Las muestras de plasma se prepararán mediante eliminación total de ACTH endógena mediante cromatografía de intercambio catiónico. Del mismo modo, los niveles de betametasona se medirán mediante la metodología ELISA. Con estos experimentos, los investigadores explorarán cuánto tiempo circulan la tetracosactida y la betametasona en la sangre periférica después de una sola inyección intramuscular. Los investigadores compararán estos datos con los datos derivados de los experimentos presentados anteriormente (niveles de cortisol) para explorar el efecto de la tetracosactida (Synachten) frente a la betametasona en el eje HPA. ii) Efectos sobre las respuestas inmunitarias Los investigadores estudiarán los efectos de la ACTH frente a la betametasona en células clave que median en las respuestas inmunitarias, como a) células T yb) neutrófilos. Los investigadores proponen el estudio de 10 pacientes (5 en el grupo de ACTH y 5 en el grupo de betametasona) emparejados por edad y sexo. Estos pacientes no tendrán infección activa. A) Efectos sobre las células T Los investigadores recolectarán 20 ml de sangre periférica heparinizada al inicio y en el punto de tiempo de 24 horas. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se separarán mediante un protocolo de centrifugación estándar de Ficoll y se almacenarán inmediatamente en nitrógeno líquido. Los investigadores estiman recolectar 20X106 PBMC de cada muestra. Cuando se hayan recolectado todas las muestras, los investigadores utilizarán la citometría de flujo para evaluar la expresión de varios marcadores de activación en las células T. Las PBMC se tiñerán con anticuerpos monoclonales conjugados con fluorocromo contra CD3, CD40L, CD69 y CD25 y sus respectivos controles isotípicos. CD40L, CD69 y CD25 son marcadores típicos de activación de células T. Se utilizará citometría de flujo para evaluar el porcentaje de células doblemente positivas CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ y CD3+ CD25+. Los investigadores también proponen evaluar estos marcadores de activación en las células T después de la activación. Las PBMC se cultivarán en RPMI complementado con FBS al 15 % y antibióticos (pen/strep) durante 48 h. Se añadirá PHA a una concentración de 1 μg/ml al medio de cultivo para activar las células T. Después de 48 h de cultivo, las células se recolectarán por centrifugación y se analizarán como se indicó anteriormente mediante citometría de flujo. En este experimento, los investigadores también planean medir los niveles de IL-2 en los sobrenadantes del cultivo, ya que la IL-2 es la principal citoquina producida luego de la activación de las células T. Con estos experimentos, los investigadores explorarán los efectos de la ACTH frente a la betametasona en las células T, que son células clave que median en las respuestas inmunitarias adaptativas. Los investigadores plantean la hipótesis de que la ACTH tiene menos efectos sobre las células T en comparación con la betametasona. Si esta hipótesis se conforma con los experimentos presentados anteriormente, proporcionará evidencia indirecta de que la ACTH causa menos inmunosupresión que los esteroides. IMPORTANCIA DEL ESTUDIO Este será el primer estudio que evalúe la eficacia de la ACTH en la gota en el ámbito hospitalario de forma prospectiva. Los investigadores informaron anteriormente que la ACTH es muy eficaz en estos pacientes y muestra un excelente perfil de seguridad; sin embargo, estos datos se recopilaron retrospectivamente. Por lo tanto, si se verifica el perfil de eficacia y seguridad de ACTH en este ensayo controlado aleatorizado, se apoyará firmemente el uso de ACTH para el tratamiento de la gota en el ámbito hospitalario. Sin embargo, los investigadores creen que la parte de laboratorio del estudio proporcionará datos aún más valiosos. Si se demuestra que la ACTH causa menos anomalías metabólicas y se asocia con menos inmunosupresión en comparación con la betametasona, entonces la ACTH puede convertirse en el tratamiento de elección en este contexto. Teniendo en cuenta que los pacientes hospitalizados son los pacientes más difíciles de tratar, esto también puede conducir a un uso más amplio de la ACTH en el tratamiento de la gota en la comunidad.