ACTH vs betametasoni sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on akuutti kihti

TAUSTA Kihdin hoito voi olla joko yksinkertaista ja suoraviivaista monissa tapauksissa tai erittäin ongelmallista toisissa tapauksissa. Nykyiset ohjeet suosittelevat ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ja kolkisiinin käyttöä ensilinjan hoitona. Kihtipotilailla on kuitenkin tyypillisesti useita samanaikaisia ​​​​sairauksia, jotka usein estävät näiden lääkkeiden käytön. Kihdin hallinta voi olla vieläkin hankalampaa sairaalaympäristössä. Sairaalapotilailla on yleensä merkittäviä liitännäissairauksia ja he saavat useita lääkkeitä, mikä johtaa useisiin vasta-aiheisiin edellä mainituille aineille. Steroideja pidetään vaihtoehtoisena hoitovaihtoehtona erityisesti "vaikeasti hoidettaville" potilaille, kuten sairaalapotilaille. Ne kuitenkin liittyvät immunosuppressioon ja metabolisiin sivuvaikutuksiin; siksi niiden käyttö sairaalahoidossa voi olla myös ongelmallista. Adrenokortikotrooppista hormonia (ACTH) on käytetty kihdissä pitkään. Kiinnostus ACTH:ta kohtaan heräsi uudelleen 1990-luvun puolivälissä, kun useat tutkimukset osoittivat, että ACTH on yhtä tehokas ja toimii useimmissa tapauksissa nopeammin kuin tulehduskipulääkkeet ja steroidit ja sillä on erinomainen turvallisuusprofiili. Aikaisemmin ajateltiin, että ACTH:n anti-inflammatorinen vaikutus liittyy steroideihin: jos näin on, voitaisiin väittää, että ACTH-hoidolla ei olisi mitään etua steroidien systeemiseen antamiseen verrattuna. Kokeellinen näyttö kuitenkin kyseenalaistaa tämän näkemyksen; on osoitettu, että ACTH toimii pääasiassa steroideista riippumattomasti. Tutkijat ovat käyttäneet ACTH:ta ensilinjan hoitona sairaalahoidossa oleville potilaille vuodesta 1995 lähtien. Tutkijat ovat raportoineet kokemuksestaan ​​ACTH:sta kihdissä sairaalahoidossa olevilla potilailla – ACTH on erittäin tehokas ja sillä on minimaalisia sivuvaikutuksia.

TAVOITE Arvioida 1) ACTH:n kliinistä tehoa kihdissä verrattuna betametasoniin sairaalapotilailla; 2) ACTH vs beetametasoni turvallisuusprofiili; ja 3) ACTH:n vaikutus immuunivasteisiin ja aineenvaihduntaparametreihin. HYPOTEESI ACTH:n käyttöä kihdissä koskevien retrospektiivisten tietojen perusteella tutkijat olettavat, että ACTH:lla on vertailukelpoinen kliininen teho beetametasoniin akuutin kihdin hoidossa, mutta sillä on parempi turvallisuusprofiili ja se liittyy pienempään immunosuppressioon kuin beetametasoni. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkijat suunnittelevat rekrytoivansa 60 akuuttia kihtiä sairastavaa sairaalapotilasta. Osallistujat jaetaan satunnaisesti joko ACTH- tai beetametasoniryhmään suhteessa 1:1. Kaikki osallistujat antavat kirjallisen suostumuksensa. Patraksen yliopistollisen sairaalan eettinen toimikunta on jo toimittanut ja hyväksynyt tutkimusprotokollan. Jokaisesta osallistujasta tallennetaan seuraavat tiedot: 1) ikä; 2) sukupuoli; 3) vastaanotto- ja kotiutusdiagnoosi; 4) vakavien rinnakkaissairauksien historia, jotka edustavat vakiintuneiden kihtihoitojen vasta-aiheita; ja 5) hyperurikemian ja kihdin historia. Kirjattavat liitännäissairaudet: a) verenpainetauti, jonka systolinen verenpaine (BP) on ≥140 mmHg ja/tai diastolinen ≥90 mmHg ja/tai verenpainetta alentava hoito; b) sydän- ja verisuonisairaus, joka määritellään sepelvaltimotaudin, aivoverisuonionnettomuuden tai ääreisverisuonisairauden esiintymiseksi; c) krooninen munuaissairaus, joka määritellään arvioituna munuaiskerästen suodatusnopeudena, mitattuna lyhennetyllä ruokavalion muokkauskaavalla 60-90 ml/min/1,73 m2 (lievä) tai <60 ml/min/1,73m2 (kohtalainen/vakava); ja d) diabetes mellitus (DM), joka määritellään seerumin paastoglukoositasoiksi > 126 mg/dl ja/tai oraalisten hypoglykeemisten lääkkeiden tai insuliinin käytöksi. Osallistujat saavat joko 100 IU:n ACTH:n (Synachten Depot) tai 6 mg:n betametasonin (Celestone Chronodose, joka on maassamme yleisimmin käytetty lihaksensisäinen steroidiformulaatio ja jota käytetään usein kihdin hoitoon sairaalassa) im-injektiona. Jos vastaus on osittainen tai ei, osallistujat saavat toisen IM-injektion samaa lääkettä 24 tunnin ajankohdassa. Osallistujat arvioidaan lähtötilanteessa ja 24, 48, 72 tunnin ja 5 päivän aikapisteissä. Kliinistä tehoa arvioidaan seuraavasti:

1. Kivun voimakkuus kirjataan visuaalisen analogisen asteikon (0-10 cm) avulla 24, 48, 72 tunnin ja 5 päivän aikapisteissä. Kivun VAS kirjataan myös 6 ja 12 tunnin aikapisteissä (potilas ilmoittaa itsestään erityiseen päiväkirjaan);
2. Lääkärin ja potilaan kokonaisarviointi (0-100 asteikolla) 24, 48, 72 tunnin ja 5 päivän aikapisteissä;
3. Arkuus, turvotus ja punoitus (0-3 asteikko) tallennetaan 24, 48, 72 tunnin ja 5 päivän aikapisteissä. LABORATORIANALYYSI Tutkijat pyrkivät arvioimaan ACTH:n vs. betametasonin vaikutuksia i) metabolisiin parametreihin ja ii) immuunivasteisiin. i) Aineenvaihduntaparametrit Seerumi- ja plasmanäytteet kerätään lähtötilanteessa ja 24, 48, 72 tunnin aikapisteissä kaikilta tutkimukseen osallistuneilta ja niitä säilytetään -70 oC:ssa. Tutkijat arvioivat ACTH:n vs. beetametasonin vaikutusta useisiin metabolisiin parametreihin keskittyen glukoosin homeostaasiin. Tutkijat ehdottavat seuraavien molekyylien mittaamista seeruminäytteistä, jotka on kerätty edellä määriteltyinä ajankohtina:

1) Paastoglukoosi, insuliini ja C-peptidi, jotta voimme tutkia ACTH:n vs betametasonin vaikutusta glukoosin homeostaasiin; 2) kokonaiskolesteroli, LDL, HDL ja triglyseridit, jotta voimme tutkia ACTH:n vs betametasonin vaikutusta lipidien homeostaasiin; 3) Kortisolitasot potilailla, joita hoidetaan ACTH:lla. Toistaiseksi ei tiedetä yhden 100 IU:n IM ACTH-injektion vaikutusta kortisolitasoihin. Tutkijat kuitenkin olettavat, että kortisolitasot nousevat pian ACTH-injektion jälkeen ja laskevat pian sen jälkeen, mikä aiheuttaa minimaalisen immunosuppression. Betametasonilla hoidetuilla potilailla tutkijat ehdottavat sekä kortisolitason (käyttämällä testiä, jossa ei ole ristireaktiivisuutta beetametasonin kanssa) ja ACTH-tasojen mittaamista. Tutkijat olettavat, että beetametasonilla on voimakkaampi vaikutus HPA-akseliin kuin ACTH:lla, ja siksi se voi liittyä voimakkaampaan ja pitkäaikaisempaan immunosuppressioon; 4) Tetrakosaktidin (Synachten) tasot ja betametasonipitoisuudet ACTH- ja betametasonihoidetuilla potilailla. Tetrakosaktidi mitataan ELISA-menetelmällä plasmanäytteistä (Elisa Kit, Peninsula Laboratories, San Carlos, USA), joka reagoi ACTH:n osan 1-24 (ja siten tetrakosaktidin) kanssa. Plasmanäytteet valmistetaan eliminoimalla endogeeninen ACTH kokonaan kationinvaihtokromatografialla. Samoin beetametasonitasot mitataan ELISA-metodologialla. Näillä kokeilla tutkijat tutkivat, kuinka kauan tetrakosaktidi ja beetametasoni kiertävät ääreisveressä yhden lihaksensisäisen injektion jälkeen. Tutkijat yhdistävät nämä tiedot edellä esitetyistä kokeista saatuihin tietoihin (kortisolitasot) tutkiakseen tetrakosaktidin (Synachten) vs. betametasonin vaikutusta HPA-akseliin. ii) Vaikutukset immuunivasteisiin Tutkijat tutkivat ACTH:n vs. betametasonin vaikutuksia immuunivasteita välittäviin avainsoluihin, kuten a) T-soluihin ja b) neutrofiileihin. Tutkijat ehdottavat, että tutkitaan 10 potilasta (5 ACTH-ryhmässä ja 5 beetametasoniryhmässä) iän ja sukupuolen mukaan. Näillä potilailla ei ole aktiivista infektiota. A) Vaikutukset T-soluihin Tutkijat keräävät 20 ml heparinisoitua perifeeristä verta lähtötilanteessa ja 24 tunnin ajankohdassa. Perifeerisen veren mononukleaariset solut (PBMC) erotetaan käyttämällä standardia Ficoll-sentrifugointiprotokollaa ja varastoidaan välittömästi nestetypessä. Tutkijat arvioivat keräävänsä 20 x 106 PBMC:tä jokaisesta näytteestä. Kun kaikki näytteet on kerätty, tutkijat käyttävät virtaussytometriaa arvioidakseen useiden aktivaatiomarkkerien ilmentymistä T-soluissa. PBMC:t värjätään fluorokromikonjugoiduilla monoklonaalisilla vasta-aineilla CD3:a, CD40L:ää, CD69:ää ja CD25:tä ja niiden vastaavia isotyyppisiä kontrolleja vastaan. CD40L, CD69 ja CD25 ovat tyypillisiä T-soluaktivaatiomarkkereita. Virtaussytometriaa käytetään CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ ja CD3+ CD25+ kaksoispositiivisten solujen prosenttiosuuden arvioimiseen. Tutkijat ehdottavat myös näiden aktivaatiomarkkerien arvioimista T-soluissa aktivoinnin jälkeen. PBMC:itä viljellään RPMI:ssä, johon on lisätty 15 % FBS:ää ja antibiootteja (pen/strep) 48 tunnin ajan. PHA:ta pitoisuutena 1 μg/ml lisätään viljelyalustaan ​​T-solujen aktivoimiseksi. 48 tunnin viljelyn jälkeen solut kerätään sentrifugoimalla ja analysoidaan kuten edellä käyttäen virtaussytometriaa. Tässä kokeessa tutkijat suunnittelevat myös IL-2-tasojen mittaamista viljelmän supernatanteissa, koska IL-2 on tärkein T-soluaktivaation jälkeen tuotettu sytokiini. Näillä kokeilla tutkijat tutkivat ACTH:n vs. betametasonin vaikutuksia T-soluihin, jotka ovat avainsoluja, jotka välittävät adaptiivisia immuunivasteita. Tutkijat olettavat, että ACTH:lla on vähemmän vaikutuksia T-soluihin kuin beetametasonilla. Jos edellä esitetyt kokeet noudattavat tätä hypoteesia, se tarjoaa epäsuoraa näyttöä siitä, että ACTH aiheuttaa vähemmän immunosuppressiota kuin steroidit. TUTKIMUKSEN MERKITYS Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa arvioidaan ACTH:n tehokkuutta kihdissä sairaalaympäristössä prospektiivisella tavalla. Tutkijat ovat aiemmin raportoineet, että ACTH on erittäin tehokas näillä potilailla ja sillä on erinomainen turvallisuusprofiili; nämä tiedot kerättiin kuitenkin takautuvasti. Siksi, jos ACTH:n teho- ja turvallisuusprofiili varmistetaan tässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, ACTH:n käyttöä kihdin hoidossa sairaalaympäristössä tuetaan voimakkaasti. Tutkijat uskovat kuitenkin, että tutkimuksen laboratorioosa antaa vielä arvokkaampaa tietoa. Jos ACTH:n on osoitettu aiheuttavan vähemmän aineenvaihdunnan poikkeavuuksia ja siihen liittyy vähemmän immunosuppressiota kuin beetametasoni, ACTH:sta voi tulla ensisijainen hoito tässä tilanteessa. Ottaen huomioon, että sairaalapotilaat ovat vaikeimmin hoidettavia potilaita, tämä voi johtaa ACTH:n laajempaan käyttöön kihdin hoidossa myös yhteisössä.