ACTH vs Betametason hos sykehusinnlagte pasienter med akutt gikt

BAKGRUNN Behandling av gikt kan enten være enkel og grei i mange tilfeller, eller ekstremt problematisk i andre. Gjeldende retningslinjer anbefaler bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og kolkisin som førstelinjebehandling. Imidlertid har pasienter med gikt vanligvis flere komorbiditeter som ofte utelukker bruken av disse legemidlene. Behandling av gikt kan være enda mer plagsom på sykehus. Innlagte pasienter har vanligvis betydelige komorbiditeter og mottar flere medisiner, noe som fører til en høy frekvens av kontraindikasjoner for de ovennevnte midlene. Steroider anses som et alternativt terapeutisk alternativ, spesielt for "vanskelige å behandle" pasienter som innlagte pasienter. Men de forbinder med immunsuppresjon og metabolske bivirkninger; derfor kan bruken av dem i døgnopphold også være problematisk. Adrenokortikotropisk hormon (ACTH) har lenge vært brukt ved gikt. Interessen for ACTH ble gjenopplivet på midten av 1990-tallet da flere studier viste at ACTH er like effektivt og i de fleste tilfeller virker raskere enn NSAIDs og steroider og viser en utmerket sikkerhetsprofil. Det ble tidligere antatt at den antiinflammatoriske virkningen av ACTH var steroidrelatert: hvis dette var tilfellet, kan man argumentere for at behandling med ACTH ikke ville ha noen fordel fremfor systemisk administrering av steroider. Imidlertid utfordrer eksperimentelle bevis dette synet; det har vist seg at ACTH hovedsakelig virker på en steroiduavhengig måte. Etterforskerne har brukt ACTH som en førstelinjebehandling for sykehusinnlagte pasienter siden 1995. Etterforskerne har rapportert sin erfaring med ACTH ved gikt hos pasienter som er innlagt på sykehus - ACTH er svært effektivt og forbinder med minimale bivirkninger.

FORMÅL Å vurdere 1) den kliniske effekten av ACTH i gikt sammenlignet med betametason hos innlagte pasienter; 2) sikkerhetsprofilen til ACTH vs betametason; og 3) effekten av ACTH på immunresponser og metabolske parametere. HYPOTESE Basert på retrospektive data relatert til bruk av ACTH ved gikt, antar etterforskerne at ACTH har sammenlignbar klinisk effekt som betametason ved behandling av akutt gikt, men viser en bedre sikkerhetsprofil og assosierer med mindre immunsuppresjon enn betametason. STUDIEDESIGN Etterforskerne planlegger å rekruttere 60 sykehuspasienter med akutt gikt. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt enten ACTH- eller betametasongruppen på 1:1-basis. Alle deltakere vil gi skriftlig informert samtykke. Studieprotokollen er allerede sendt inn og godkjent av den etiske komiteen ved Universitetssykehuset i Patras. Følgende data vil bli registrert for hver deltaker: 1) alder; 2) kjønn; 3) innleggelse og utskrivningsdiagnose; 4) historie med alvorlige komorbiditeter som representerer kontraindikasjoner for etablerte giktterapier; og 5) historie med hyperurikemi og gikt. Komorbiditeter som vil bli registrert: a) hypertensjon definert som å ha et blodtrykk (BP) på ≥140 mmHg systolisk og/eller ≥90 mmHg diastolisk og/eller motta antihypertensiv terapi; b) kardiovaskulær sykdom definert som tilstedeværelse av koronar hjertesykdom, cerebrovaskulær ulykke eller perifer vaskulær sykdom; c) kronisk nyresykdom definert som en estimert glomerulær filtrasjonshastighet, målt ved den forkortede Modification of Diet in Renal Disease-formelen på 60-90ml/min/1,73m2 (mild) eller <60ml/min/1,73m2 (moderat/alvorlig); og d) diabetes mellitus (DM) definert som fastende serumglukosenivåer >126mg/dl og/eller bruk av orale hypoglykemiske medisiner eller insulin. Deltakerne vil motta en IM-injeksjon av enten 100 IE ACTH (Synachten Depot) eller 6 mg betametason (Celestone Chronodose, som er den mest brukte intramuskulære steroidformuleringen i vårt land og hyppig brukt til behandling av gikt i sykehusmiljøer. Ved delvis eller ingen respons, vil deltakerne motta en ny IM-injeksjon av samme legemiddel ved 24-timers tidspunkt. Deltakerne vil bli vurdert ved baseline og ved 24, 48, 72 timer og 5-dagers tidspunkt. Den kliniske effekten vil bli vurdert som følger:

1. Intensiteten av smerte vil bli registrert med en visuell analog skala (0-10 cm) ved 24, 48, 72 timer og 5 dager. Smerte VAS vil også bli registrert på tidspunktene 6 og 12 timer (selv rapportert av pasienten på en spesiell dagbok som følger med);
2. Global vurdering av lege og pasient (skala 0-100) ved 24, 48, 72 timer og 5 dager;
3. Ømhet, hevelse og rødhet (skala 0-3) vil bli registrert ved tidspunktene 24, 48, 72 timer og 5 dager. LABORATORIEANALYSE Etterforskerne tar sikte på å vurdere effekten av ACTH vs betametason på i) metabolske parametere og ii) immunresponser. i) Metabolske parametere Serum- og plasmaprøver vil bli samlet ved baseline og ved 24, 48, 72 timer fra alle studiedeltakere og vil bli lagret ved -70 oC. Etterforskerne vil vurdere effekten av ACTH vs betametason på flere metabolske parametere som konsentrerer seg om glukosehomeostase. Etterforskerne foreslår måling av følgende molekyler i serumprøver samlet på tidspunktene spesifisert ovenfor:

1) Fastende glukose, insulin og C-peptid slik at vi kan utforske effekten av ACTH vs betametason på glukosehomeostase; 2) Total kolesterol, LDL, HDL og triglyserider slik at vi kan utforske effekten av ACTH vs betametason på lipidhomeostase; 3) Kortisolnivåer hos pasienter behandlet med ACTH. Så langt er effekten av en enkelt IM ACTH-injeksjon på 100 IE på kortisolnivået ikke kjent. Etterforskerne antar imidlertid at kortisolnivået vil øke snart etter ACTH-injeksjonen og avta kort tid etter, og dermed forårsake minimal immunsuppresjon. Hos betametasonbehandlede pasienter foreslår etterforskerne måling av både kortisol (ved bruk av en analyse uten kryssreaktivitet med betametason) og ACTH-nivåer. Etterforskerne antar at betametason vil ha en mer uttalt effekt på HPA-aksen enn ACTH og derfor kan assosieres med en mer intens og langvarig immunsuppresjon; 4) Tetracosactide (Synachten) nivåer og betametasonnivåer i henholdsvis ACTH- og betametasonbehandlede pasienter. Tetracosactide vil bli målt med ELISA-metodikk i plasmaprøver (Elisa Kit fra Peninsula Laboratories, San Carlos, USA) som reagerer med delen 1-24 av ACTH (og dermed Tetracosactide). Plasmaprøver vil bli preparert ved total eliminering av endogen ACTH ved kationbytterkromatografi. Tilsvarende vil betametasonnivåer bli målt ved hjelp av ELISA-metodikk. Med disse eksperimentene vil etterforskerne utforske hvor lenge tetracosactide og betametason sirkulerer i perifert blod etter en enkelt intramuskulær injeksjon. Etterforskerne vil matche disse dataene med dataene hentet fra eksperimentene presentert ovenfor (kortisolnivåer) for å utforske effekten av tetracosactide (Synachten) vs betametason på HPA-aksen. ii) Effekter på immunresponser Forskerne vil studere effekten av ACTH vs betametason på nøkkelceller som medierer immunresponser, slik som a) T-celler og b) nøytrofiler. Etterforskerne foreslår studien av 10 pasienter (5 i ACTH og 5 i betametasongruppen) matchet for alder og kjønn. Disse pasientene vil ikke ha aktiv infeksjon. A) Effekter på T-celler Undersøkerne vil samle 20 ml heparinisert perifert blod ved baseline og ved 24-timers tidspunkt. Perifere mononukleære blodceller (PBMC) vil bli separert ved hjelp av en standard Ficoll sentrifugeringsprotokoll og vil umiddelbart lagres i flytende nitrogen. Etterforskerne anslår å samle 20X106 PBMC-er fra hver prøve. Når alle prøver er samlet, vil etterforskerne bruke flowcytometri for å vurdere ekspresjonen av flere aktiveringsmarkører på T-celler. PBMC-er vil bli farget med fluorokrom-konjugerte monoklonale antistoffer mot CD3, CD40L, CD69 og CD25 og deres respektive isotypiske kontroller. CD40L, CD69 og CD25 er typiske T-celleaktiveringsmarkører. Flowcytometri vil bli brukt for å vurdere prosentandelen av CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ og CD3+ CD25+ doble positive celler. Etterforskerne foreslår også å vurdere disse aktiveringsmarkørene på T-celler etter aktivering. PBMC-er vil bli dyrket i RPMI supplert med 15 % FBS og antibiotika (penn/strep) i 48 timer. PHA i en konsentrasjon på 1μg/ml vil bli tilsatt kulturmedium for å aktivere T-celler. Etter 48 timers dyrking vil cellene samles ved sentrifugering og analyseres som ovenfor ved bruk av flowcytometri. I dette eksperimentet planlegger etterforskerne også å måle IL-2-nivåer i kultursupernatantene siden IL-2 er det viktigste cytokinet som produseres etter T-celleaktivering. Med disse eksperimentene vil etterforskerne utforske effekten av ACTH vs betametason på T-celler som er nøkkelceller som medierer adaptive immunresponser. Etterforskerne antar at ACTH har mindre effekter på T-celler sammenlignet med betametason. Hvis denne hypotesen er i samsvar med eksperimentene presentert ovenfor, vil den gi indirekte bevis på at ACTH forårsaker mindre immunsuppresjon enn steroider. STUDIENS BETYDNING Dette vil være den første studien for å vurdere effekten av ACTH ved gikt på sykehus på en prospektiv måte. Etterforskerne har tidligere rapportert at ACTH er svært effektivt hos disse pasientene og viser en utmerket sikkerhetsprofil; disse dataene ble imidlertid samlet inn retrospektivt. Derfor, hvis effekt- og sikkerhetsprofilen til ACTH er verifisert i denne randomiserte kontrollerte studien, vil bruken av ACTH for behandling av gikt i sykehussetting bli sterkt støttet. Etterforskerne mener imidlertid at laboratoriedelen av studien vil gi enda mer verdifulle data. Hvis ACTH er bevist å forårsake mindre metabolske abnormiteter og assosieres med mindre immunsuppresjon sammenlignet med betametason, kan ACTH bli den foretrukne behandlingen i denne settingen. Tatt i betraktning at innlagte pasienter er de vanskeligste å behandle pasientene, kan dette føre til bredere bruk av ACTH i behandlingen av gikt også i samfunnet.