급성 통풍이 있는 입원 환자의 ACTH 대 Betamethasone

배경 통풍의 치료는 많은 경우에 간단하고 직접적일 수 있고, 다른 경우에는 극도로 문제가 될 수 있습니다. 현재 가이드라인에서는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 콜히친을 1차 치료제로 권장하고 있습니다. 그러나 통풍 환자는 일반적으로 이러한 약물의 사용을 배제하는 여러 합병증이 있습니다. 통풍 관리는 병원 환경에서 훨씬 더 어려울 수 있습니다. 입원 환자는 일반적으로 상당한 동반 질환이 있고 여러 약물을 복용하므로 위의 약제에 대한 높은 빈도의 금기 사항이 발생합니다. 스테로이드는 특히 입원 환자와 같은 "치료하기 어려운" 환자를 위한 대체 치료 옵션으로 간주됩니다. 그러나 그들은 면역 억제 및 대사 부작용과 관련이 있습니다. 따라서 입원 환자 환경에서의 사용도 문제가 될 수 있습니다. 부신피질자극호르몬(ACTH)은 오랫동안 통풍에 사용되어 왔습니다. ACTH에 대한 관심은 1990년대 중반 여러 연구에서 ACTH가 동등하게 효과적이며 대부분의 경우 NSAID 및 스테로이드보다 빠르게 작용하고 우수한 안전성 프로필을 보여주면서 되살아났습니다. 이전에는 ACTH의 항염증 작용이 스테로이드와 관련이 있다고 생각했습니다. 만약 그렇다면 ACTH로 치료하는 것이 스테로이드의 전신 투여보다 이점이 없을 것이라고 주장할 수 있습니다. 그러나 실험적 증거는 이러한 견해에 도전합니다. ACTH는 주로 스테로이드 독립적인 방식으로 작용하는 것으로 나타났습니다. 연구자들은 1995년부터 입원 환자의 1차 치료제로 ACTH를 사용해 왔다. 연구자들은 입원 환자의 통풍에서 ACTH에 대한 경험을 보고했습니다. ACTH는 매우 효과적이며 최소한의 부작용과 관련이 있습니다.

목표 1) 입원 환자에서 베타메타손과 비교하여 통풍에서 ACTH의 임상적 효능을 평가하기 위해; 2) ACTH 대 베타메타손의 안전성 프로파일; 및 3) 면역 반응 및 대사 매개변수에 대한 ACTH의 효과. 가설 통풍에서 ACTH 사용과 관련된 후향적 데이터를 기반으로 연구자들은 ACTH가 급성 통풍 치료에서 베타메타손에 필적하는 임상적 효능을 갖지만 더 나은 안전성 프로필을 나타내고 베타메타손보다 면역 억제가 적다는 가설을 세웠습니다. 연구 설계 조사관은 급성 통풍으로 입원한 60명의 환자를 모집할 계획입니다. 참가자는 1:1 기준으로 ACTH 또는 베타메타손 그룹에 무작위로 배정됩니다. 모든 참가자는 서면 동의서를 제공합니다. 연구 프로토콜은 이미 Patras 대학 병원의 윤리 위원회에 의해 제출되고 승인되었습니다. 각 참가자에 대해 다음 데이터가 기록됩니다. 1) 연령; 2) 성별 3) 입원 및 퇴원 진단 4) 확립된 통풍 요법에 대한 금기 사항을 나타내는 주요 동반 질환의 병력; 및 5) 고요산혈증 및 통풍의 병력. 기록될 동반이환: a) 수축기 혈압(BP)이 ≥140mmHg 및/또는 이완기 혈압이 ≥90mmHg이고/있거나 임의의 항고혈압 요법을 받는 것으로 정의되는 고혈압; b) 관상동맥 심장 질환, 뇌혈관 사고 또는 말초혈관 질환의 존재로 정의되는 심혈관 질환; c) 60-90ml/min/1.73m2의 약식 Modification of Diet in Renal Disease 공식으로 측정한 추정 사구체 여과율로 정의되는 만성 신장 질환 (약한) 또는 <60ml/min/1.73m2 (중등도/심각); 및 d) 공복 혈청 포도당 수치 >126mg/dl로 정의되는 진성 당뇨병(DM) 및/또는 경구용 저혈당 약물 또는 인슐린의 사용. 참가자는 ACTH(Synachten Depot) 100IU 또는 베타메타손(Celestone Chronodose) 6mg 중 하나를 IM 주사합니다. 부분 반응 또는 무반응의 경우 참가자는 24시간 시점에 동일한 약물을 두 번째 IM 주사로 받게 됩니다. 참가자는 기준선과 24, 48, 72시간 및 5일 시점에서 평가됩니다. 임상 효능은 다음과 같이 평가됩니다.

1. 통증의 강도는 24, 48, 72시간 및 5일 시점에서 Visual Analogue Scale(0-10cm)을 사용하여 기록됩니다. 통증 VAS는 또한 6시간 및 12시간 시점에 기록될 것입니다(제공된 특별 일기에 환자가 자가 보고함);
2. 24, 48, 72시간 및 5일 시점에서 의사 및 환자 전체 평가(0-100 척도);
3. 24, 48, 72시간 및 5일 시점에 압통, 종기 및 발적(0-3 척도)을 기록합니다. 실험실 분석 연구자들은 ACTH 대 베타메타손이 i) 대사 매개변수 및 ii) 면역 반응에 미치는 영향을 평가하는 것을 목표로 합니다. i) 대사 매개변수 혈청 및 혈장 샘플은 모든 연구 참여자로부터 기준선과 24, 48, 72시간 시점에 수집되어 -70 oC에 보관됩니다. 연구자들은 포도당 항상성에 집중하는 여러 대사 매개변수에 대한 ACTH 대 베타메타손의 효과를 평가할 것입니다. 연구자들은 위에 명시된 시점에서 수집된 혈청 샘플에서 다음 분자의 측정을 제안합니다.

1) 포도당 항상성에 대한 ACTH 대 베타메타손의 효과를 조사할 수 있도록 포도당, 인슐린 및 C-펩티드를 단식합니다. 2) ACTH 대 베타메타손이 지질 항상성에 미치는 영향을 조사할 수 있도록 총 콜레스테롤, LDL, HDL 및 트리글리세리드; 3) ACTH로 치료받은 환자의 코르티솔 수치. 지금까지 100IU의 단일 IM ACTH 주입이 코티솔 수치에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 그러나 연구자들은 코르티솔 수치가 ACTH 주사 후 곧 상승하고 그 후 곧 감소하여 최소한의 면역 억제를 유발할 것이라고 가정합니다. 베타메타손 치료를 받은 환자에서 조사관은 코르티솔(베타메타손과 교차 반응성이 없는 분석법 사용)과 ACTH 수치를 모두 측정할 것을 제안합니다. 연구자들은 베타메타손이 ACTH보다 HPA 축에 더 뚜렷한 영향을 미치므로 더 강력하고 오래 지속되는 면역 억제와 연관될 수 있다고 가정합니다. 4) ACTH 및 베타메타손 치료 환자에서 각각 Tetracosactide(Synachten) 수준 및 베타메타손 수준. Tetracosactide는 ACTH의 파트 1-24(따라서 Tetracosactide)와 반응하는 혈장 샘플(미국 산 카를로스 소재 Peninsula Laboratories의 Elisa Kit)에서 ELISA 방법론에 의해 측정될 것입니다. 혈장 샘플은 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 내인성 ACTH를 완전히 제거하여 준비됩니다. 유사하게, 베타메타손 수준은 ELISA 방법론에 의해 측정될 것입니다. 이 실험을 통해 조사관은 단일 근육 주사 후 말초 혈액에서 tetracosactide와 betamethasone이 얼마나 오래 순환하는지 조사할 것입니다. 조사관은 HPA 축에 대한 테트라코삭타이드(Synachten) 대 베타메타손의 효과를 탐구하기 위해 위에 제시된 실험(코티솔 수치)에서 파생된 데이터와 이러한 데이터를 일치시킬 것입니다. ii) 면역 반응에 대한 영향 연구자들은 a) T 세포 및 b) 호중구와 같은 면역 반응을 매개하는 주요 세포에 대한 ACTH 대 베타메타손의 영향을 연구할 것입니다. 조사관은 연령과 성별이 일치하는 10명의 환자(ACTH 그룹에 5명, 베타메타손 그룹에 5명)에 대한 연구를 제안합니다. 이 환자들은 활동성 감염이 없을 것입니다. A) T 세포에 대한 영향 조사자는 기준선 및 24시간 시점에서 20ml의 헤파린 처리된 말초 혈액을 수집할 것입니다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 표준 Ficoll 원심분리 프로토콜을 사용하여 분리되고 즉시 액체 질소에 저장됩니다. 조사관은 각 샘플에서 20X106 PBMC를 수집할 것으로 추정합니다. 모든 샘플이 수집되면 조사관은 T 세포에서 여러 활성화 마커의 발현을 평가하기 위해 유동 세포 계측법을 사용합니다. PBMC는 CD3, CD40L, CD69 및 CD25에 대한 형광색소 결합 단일클론 항체 및 각각의 동형 대조군으로 염색됩니다. CD40L, CD69 및 CD25는 전형적인 T 세포 활성화 마커입니다. CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ 및 CD3+ CD25+ 이중 양성 세포의 백분율을 평가하기 위해 유동 세포측정법을 사용할 것입니다. 연구자들은 또한 활성화 후 T 세포에서 이러한 활성화 마커를 평가할 것을 제안합니다. PBMC는 48시간 동안 15% FBS 및 항생제(펜/스트렙)가 보충된 RPMI에서 배양됩니다. 1μg/ml 농도의 PHA를 배양 배지에 첨가하여 T 세포를 활성화합니다. 배양 48시간 후, 원심분리에 의해 세포를 수집하고 유동 세포측정법을 사용하여 상기와 같이 분석할 것이다. 이 실험에서 연구자들은 또한 IL-2가 T 세포 활성화 후에 생성되는 주요 사이토카인이기 때문에 배양 상층액에서 IL-2 수준을 측정할 계획입니다. 이러한 실험을 통해 연구자들은 적응 면역 반응을 매개하는 핵심 세포인 T 세포에 대한 ACTH 대 베타메타손의 효과를 조사할 것입니다. 연구자들은 ACTH가 베타메타손에 비해 T 세포에 미치는 영향이 적다는 가설을 세웠습니다. 이 가설이 위에 제시된 실험에 의해 확인되면 ACTH가 스테로이드보다 면역 억제를 덜 유발한다는 간접적인 증거를 제공할 것입니다. 연구의 중요성 이것은 전향적 방식으로 병원 환경에서 통풍에 대한 ACTH의 효능을 평가하는 첫 번째 연구가 될 것입니다. 연구자들은 이전에 ACTH가 이러한 환자들에게 매우 효과적이며 우수한 안전성 프로필을 보인다고 보고했습니다. 그러나 이러한 데이터는 소급하여 수집되었습니다. 따라서 이번 무작위대조시험에서 ACTH의 효능과 안전성 프로파일이 검증된다면 병원 환경에서 통풍 치료를 위한 ACTH의 사용이 강력히 지지될 것이다. 그러나 연구자들은 연구의 실험실 부분이 훨씬 더 가치 있는 데이터를 제공할 것이라고 믿습니다. ACTH가 베타메타손에 비해 대사 이상을 덜 일으키고 면역억제가 덜한 것으로 입증되면 ACTH가 이 상황에서 선택의 치료법이 될 수 있습니다. 입원 환자가 가장 치료하기 어려운 환자라는 점을 감안하면 ACTH가 지역사회에서도 통풍 치료에 더 많이 활용될 가능성이 있다.