ACTH vs. Betamethason bei Krankenhauspatienten mit akuter Gicht

HINTERGRUND Die Behandlung von Gicht kann in vielen Fällen entweder einfach und unkompliziert oder in anderen äußerst problematisch sein. Aktuelle Leitlinien empfehlen die Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und Colchicin als Erstlinienbehandlung. Patienten mit Gicht haben jedoch typischerweise mehrere Komorbiditäten, die häufig die Verwendung dieser Medikamente ausschließen. Die Behandlung von Gicht kann im Krankenhaus noch problematischer sein. Hospitalisierte Patienten haben in der Regel erhebliche Komorbiditäten und erhalten mehrere Medikamente, was zu einer hohen Häufigkeit von Kontraindikationen für die oben genannten Mittel führt. Steroide gelten als alternative Therapieoption, insbesondere für „schwierig zu behandelnde“ Patienten wie Krankenhauspatienten. Sie sind jedoch mit Immunsuppression und metabolischen Nebenwirkungen verbunden; Daher kann ihre Verwendung im stationären Bereich ebenfalls problematisch sein. Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) wird seit langem bei Gicht eingesetzt. Das Interesse an ACTH wurde Mitte der 1990er Jahre wiederbelebt, als mehrere Studien zeigten, dass ACTH genauso wirksam ist und in den meisten Fällen schneller wirkt als NSAIDs und Steroide und ein hervorragendes Sicherheitsprofil aufweist. Früher wurde angenommen, dass die entzündungshemmende Wirkung von ACTH mit Steroiden zusammenhängt: Wenn dies der Fall wäre, könnte man argumentieren, dass die Behandlung mit ACTH keinen Vorteil gegenüber der systemischen Verabreichung von Steroiden hätte. Experimentelle Beweise stellen diese Ansicht jedoch in Frage; Es hat sich gezeigt, dass ACTH hauptsächlich steroidunabhängig wirkt. Die Forscher verwenden ACTH seit 1995 als Erstlinienbehandlung für Krankenhauspatienten. Die Forscher haben über ihre Erfahrungen mit ACTH bei Gicht bei Krankenhauspatienten berichtet – ACTH ist hochwirksam und mit minimalen Nebenwirkungen verbunden.

ZIEL Bewertung 1) der klinischen Wirksamkeit von ACTH bei Gicht im Vergleich zu Betamethason bei Krankenhauspatienten; 2) das Sicherheitsprofil von ACTH gegenüber Betamethason; und 3) die Wirkung von ACTH auf Immunantworten und metabolische Parameter. HYPOTHESE Basierend auf retrospektiven Daten zur Anwendung von ACTH bei Gicht stellen die Forscher die Hypothese auf, dass ACTH eine vergleichbare klinische Wirksamkeit wie Betamethason bei der Behandlung von akuter Gicht aufweist, jedoch ein besseres Sicherheitsprofil aufweist und mit einer geringeren Immunsuppression einhergeht als Betamethason. STUDIENDESIGN Die Forscher planen, 60 hospitalisierte Patienten mit akuter Gicht zu rekrutieren. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder der ACTH- oder der Betamethason-Gruppe auf einer 1:1-Basis zugeordnet. Alle Teilnehmer geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Das Studienprotokoll wurde bereits eingereicht und von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Patras genehmigt. Folgende Daten werden für jeden Teilnehmer erfasst: 1) Alter; 2) Geschlecht; 3) Aufnahme- und Entlassungsdiagnostik; 4) Vorgeschichte schwerer Komorbiditäten, die Kontraindikationen für etablierte Gichttherapien darstellen; und 5) Vorgeschichte von Hyperurikämie und Gicht. Begleiterkrankungen, die aufgezeichnet werden: a) Bluthochdruck, definiert als ein Blutdruck (BP) von ≥ 140 mmHg systolisch und/oder ≥ 90 mmHg diastolisch und/oder unter einer blutdrucksenkenden Therapie; b) Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit, eines zerebrovaskulären Insults oder einer peripheren Gefäßerkrankung; c) chronische Nierenerkrankung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, gemessen anhand der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ von 60–90 ml/min/1,73 m2 (mild) oder <60ml/min/1,73m2 (mittelschwer/schwer); und d) Diabetes mellitus (DM), definiert als Nüchtern-Serumglukosespiegel > 126 mg/dl und/oder die Verwendung von oralen hypoglykämischen Medikamenten oder Insulin. Die Teilnehmer erhalten eine IM-Injektion von entweder 100 IE ACTH (Synachten Depot) oder 6 mg Betamethason (Celestone Chronodose, die in unserem Land am häufigsten verwendete intramuskuläre Steroidformulierung, die häufig zur Behandlung von Gicht im Krankenhaus eingesetzt wird. Im Falle eines teilweisen oder fehlenden Ansprechens erhalten die Teilnehmer nach 24 Stunden eine zweite IM-Injektion desselben Medikaments. Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn und nach 24, 48, 72 Stunden und 5 Tagen bewertet. Die klinische Wirksamkeit wird wie folgt beurteilt:

1. Die Schmerzintensität wird unter Verwendung einer visuellen Analogskala (0–10 cm) zu den Zeitpunkten 24, 48, 72 h und 5 Tage aufgezeichnet. Schmerz-VAS wird auch zu den Zeitpunkten 6 und 12 Uhr aufgezeichnet (vom Patienten selbst in einem speziellen bereitgestellten Tagebuch angegeben);
2. Globale Beurteilung durch Arzt und Patient (0–100-Skala) zu den Zeitpunkten 24, 48, 72 h und 5 Tage;
3. Empfindlichkeit, Schwellung und Rötung (Skala 0–3) werden zu den Zeitpunkten 24, 48, 72 h und 5 Tage aufgezeichnet. LABORANALYSE Die Forscher zielen darauf ab, die Wirkungen von ACTH gegenüber Betamethason auf i) metabolische Parameter und ii) Immunantworten zu bewerten. i) Stoffwechselparameter Serum- und Plasmaproben werden zu Studienbeginn und zu den Zeitpunkten 24, 48, 72 h von allen Studienteilnehmern entnommen und bei -70 °C gelagert. Die Forscher werden die Wirkung von ACTH vs. Betamethason auf mehrere metabolische Parameter, die sich auf die Glukosehomöostase konzentrieren, bewerten. Die Forscher schlagen die Messung der folgenden Moleküle in Serumproben vor, die zu den oben angegebenen Zeitpunkten entnommen wurden:

1) Nüchternglukose, Insulin und C-Peptid, damit wir die Wirkung von ACTH vs. Betamethason auf die Glukosehomöostase untersuchen können; 2) Gesamtcholesterin, LDL, HDL und Triglyceride, damit wir die Wirkung von ACTH vs. Betamethason auf die Lipidhomöostase untersuchen können; 3) Cortisolspiegel bei mit ACTH behandelten Patienten. Bisher ist die Wirkung einer einzelnen IM-ACTH-Injektion von 100 IE auf den Cortisolspiegel nicht bekannt. Die Forscher gehen jedoch davon aus, dass der Cortisolspiegel kurz nach der ACTH-Injektion ansteigen und kurz danach wieder abfallen wird, wodurch eine minimale Immunsuppression verursacht wird. Bei mit Betamethason behandelten Patienten schlagen die Prüfärzte die Messung sowohl der Cortisol- (unter Verwendung eines Assays ohne Kreuzreaktivität mit Betamethason) als auch der ACTH-Spiegel vor. Die Forscher vermuten, dass Betamethason eine ausgeprägtere Wirkung auf die HPA-Achse hat als ACTH und daher möglicherweise mit einer intensiveren und lang anhaltenden Immunsuppression einhergeht; 4) Tetracosactid (Synachten)-Spiegel und Betamethason-Spiegel bei Patienten, die mit ACTH bzw. Betamethason behandelt wurden. Tetracosactid wird durch ELISA-Methodik in Plasmaproben (Elisa-Kit von Peninsula Laboratories, San Carlos, USA) gemessen, die mit Teil 1-24 von ACTH (und somit Tetracosactid) reagieren. Plasmaproben werden durch vollständige Eliminierung von endogenem ACTH durch Kationenaustauschchromatographie hergestellt. In ähnlicher Weise werden die Betamethasonspiegel durch die ELISA-Methodik gemessen. Mit diesen Experimenten werden die Forscher untersuchen, wie lange Tetracosactid und Betamethason nach einer einzigen intramuskulären Injektion im peripheren Blut zirkulieren. Die Forscher werden diese Daten mit den Daten aus den oben dargestellten Experimenten (Cortisolspiegel) abgleichen, um die Wirkung von Tetracosactid (Synachten) gegenüber Betamethason auf die HPA-Achse zu untersuchen. ii) Wirkungen auf Immunantworten Die Forscher werden die Wirkungen von ACTH vs. Betamethason auf Schlüsselzellen untersuchen, die Immunantworten vermitteln, wie a) T-Zellen und b) Neutrophile. Die Forscher schlagen die Untersuchung von 10 Patienten (5 in der ACTH- und 5 in der Betamethason-Gruppe) vor, die nach Alter und Geschlecht angepasst sind. Diese Patienten haben keine aktive Infektion. A) Wirkungen auf T-Zellen Die Forscher werden 20 ml heparinisiertes peripheres Blut zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt 24 h sammeln. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) werden unter Verwendung eines standardmäßigen Ficoll-Zentrifugationsprotokolls abgetrennt und sofort in flüssigem Stickstoff gelagert. Die Ermittler schätzen, dass aus jeder Probe 20 x 106 PBMCs gesammelt werden. Wenn alle Proben gesammelt wurden, werden die Forscher die Durchflusszytometrie verwenden, um die Expression mehrerer Aktivierungsmarker auf T-Zellen zu beurteilen. PBMCs werden mit Fluorochrom-konjugierten monoklonalen Antikörpern gegen CD3, CD40L, CD69 und CD25 und ihre jeweiligen isotypischen Kontrollen gefärbt. CD40L, CD69 und CD25 sind typische T-Zell-Aktivierungsmarker. Durchflusszytometrie wird verwendet, um den Prozentsatz von CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ und CD3+ CD25+ doppelt positiven Zellen zu bestimmen. Die Forscher schlagen auch vor, diese Aktivierungsmarker auf T-Zellen nach der Aktivierung zu untersuchen. PBMCs werden in RPMI, ergänzt mit 15 % FBS und Antibiotika (Pen/Streptokokken) für 48 Stunden kultiviert. PHA wird in einer Konzentration von 1 μg/ml zum Kulturmedium gegeben, um T-Zellen zu aktivieren. Nach 48 h Kultur werden die Zellen durch Zentrifugation gesammelt und wie oben unter Verwendung von Durchflusszytometrie analysiert. In diesem Experiment planen die Forscher auch, die IL-2-Spiegel in den Kulturüberständen zu messen, da IL-2 das hauptsächliche Cytokin ist, das nach der T-Zell-Aktivierung produziert wird. Mit diesen Experimenten werden die Forscher die Wirkungen von ACTH gegenüber Betamethason auf T-Zellen untersuchen, die Schlüsselzellen sind, die adaptive Immunantworten vermitteln. Die Forscher gehen davon aus, dass ACTH im Vergleich zu Betamethason weniger Auswirkungen auf T-Zellen hat. Wenn diese Hypothese durch die oben präsentierten Experimente bestätigt wird, liefert sie einen indirekten Beweis dafür, dass ACTH weniger Immunsuppression verursacht als Steroide. BEDEUTUNG DER STUDIE Dies wird die erste Studie sein, die die Wirksamkeit von ACTH bei Gicht im Krankenhaus auf prospektive Weise bewertet. Die Prüfärzte haben zuvor berichtet, dass ACTH bei diesen Patienten hochwirksam ist und ein hervorragendes Sicherheitsprofil aufweist; diese Daten wurden jedoch nachträglich erhoben. Wenn daher das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von ACTH in dieser randomisierten kontrollierten Studie bestätigt wird, wird die Verwendung von ACTH zur Behandlung von Gicht im Krankenhausumfeld stark unterstützt. Die Forscher glauben jedoch, dass der Laborteil der Studie noch wertvollere Daten liefern wird. Wenn bewiesen ist, dass ACTH im Vergleich zu Betamethason weniger metabolische Anomalien verursacht und mit einer geringeren Immunsuppression einhergeht, dann könnte ACTH in dieser Situation die Behandlung der Wahl werden. In Anbetracht der Tatsache, dass Krankenhauspatienten die am schwierigsten zu behandelnden Patienten sind, könnte dies zu einem breiteren Einsatz von ACTH bei der Behandlung von Gicht auch in der Gemeinde führen.