ACTH vs Betamethason hos indlagte patienter med akut gigt

BAGGRUND Behandling af gigt kan enten være enkel og ligetil i mange tilfælde eller ekstremt problematisk i andre. Nuværende retningslinjer anbefaler brugen af ​​non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og colchicin som førstevalgsbehandling. Patienter med gigt har dog typisk flere komorbiditeter, der ofte udelukker brugen af ​​disse lægemidler. Behandlingen af ​​gigt kan være endnu mere besværlig i hospitalsmiljøet. Hospitalsindlagte patienter har normalt betydelige komorbiditeter og modtager flere lægemidler, hvilket fører til en høj frekvens af kontraindikationer til ovennævnte midler. Steroider betragtes som en alternativ terapeutisk mulighed, især for "svære at behandle" patienter såsom indlagte patienter. Men de forbinder med immunsuppression og metaboliske bivirkninger; derfor kan deres brug i den indlagte setting også være problematisk. Adrenokortikotropisk hormon (ACTH) har længe været brugt til gigt. Interessen for ACTH blev genoplivet i midten af ​​1990'erne, da flere undersøgelser viste, at ACTH er lige så effektiv og i de fleste tilfælde virker hurtigere end NSAID'er og steroider og udviser en fremragende sikkerhedsprofil. Det var tidligere antaget, at den antiinflammatoriske virkning af ACTH var steroidrelateret: hvis dette var tilfældet, så kunne man argumentere for, at behandling med ACTH ikke ville have nogen fordel i forhold til systemisk administration af steroider. Eksperimentelle beviser udfordrer dog denne opfattelse; det har vist sig, at ACTH hovedsageligt virker på en steroid-uafhængig måde. Efterforskerne har brugt ACTH som en førstelinjebehandling for indlagte patienter siden 1995. Efterforskerne har rapporteret deres erfaringer med ACTH i gigt hos indlagte patienter - ACTH er yderst effektivt og forbindes med minimale bivirkninger.

FORMÅL At vurdere 1) den kliniske effekt af ACTH i gigt sammenlignet med betamethason hos indlagte patienter; 2) sikkerhedsprofilen for ACTH vs. betamethason; og 3) virkningen af ​​ACTH på immunresponser og metaboliske parametre. HYPOTESE Baseret på retrospektive data relateret til brugen af ​​ACTH til gigt, antager efterforskerne, at ACTH har sammenlignelig klinisk effekt med betamethason i behandlingen af ​​akut gigt, men udviser en bedre sikkerhedsprofil og associerer med mindre immunsuppression end betamethason. STUDIEDESIGN Efterforskerne planlægger at rekruttere 60 indlagte patienter med akut gigt. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt enten ACTH- eller betamethasongruppen på 1:1-basis. Alle deltagere vil give skriftligt informeret samtykke. Studieprotokollen er allerede indsendt og godkendt af den etiske komité på universitetshospitalet i Patras. Følgende data vil blive registreret for hver deltager: 1) alder; 2) køn; 3) indlæggelses- og udskrivelsesdiagnose; 4) historie med alvorlige komorbiditeter, der repræsenterer kontraindikationer til etablerede gigtbehandlinger; og 5) historie med hyperurikæmi og gigt. Comorbiditeter, der vil blive registreret: a) hypertension defineret som at have et blodtryk (BP) på ≥140 mmHg systolisk og/eller ≥90 mmHg diastolisk og/eller modtage en hvilken som helst antihypertensiv behandling; b) kardiovaskulær sygdom defineret som tilstedeværelsen af ​​koronar hjertesygdom, cerebrovaskulær ulykke eller perifer vaskulær sygdom; c) kronisk nyresygdom defineret som en estimeret glomerulær filtrationshastighed, målt ved den forkortede Modification of Diet in Renal Disease formel på 60-90ml/min/1,73m2 (mild) eller <60ml/min/1,73m2 (moderat/alvorlig); og d) diabetes mellitus (DM) defineret som fastende serumglukoseniveauer >126mg/dl og/eller brug af orale hypoglykæmiske medicin eller insulin. Deltagerne vil modtage en IM-injektion af enten 100 IE ACTH (Synachten Depot) eller 6 mg betamethason (Celestone Chronodose, som er den mest almindeligt anvendte intramuskulære steroidformulering i vores land og hyppigt anvendt til behandling af gigt i hospitalsmiljøer. I tilfælde af delvist eller intet svar, vil deltagerne modtage en anden IM-injektion af det samme lægemiddel på 24 timers tidspunkt. Deltagerne vil blive vurderet ved baseline og ved 24, 48, 72 timer og 5-dages tidspunkter. Den kliniske effekt vil blive vurderet som følger:

1. Intensiteten af ​​smerte vil blive registreret ved hjælp af en visuel analog skala (0-10 cm) ved 24, 48, 72 timer og 5 dage. Smerte VAS vil også blive registreret på tidspunkterne 6 og 12 timer (selv rapporteret af patienten på en speciel dagbog, der medfølger);
2. Læge og patient global vurdering (0-100 skala) ved 24, 48, 72 timer og 5 dages tidspunkter;
3. Ømhed, hævelse og rødme (skala 0-3) vil blive registreret ved 24, 48, 72 timer og 5 dage. LABORATORIEANALYSE Efterforskerne har til formål at vurdere virkningerne af ACTH vs betamethason på i) metaboliske parametre og ii) immunresponser. i) Metaboliske parametre Serum- og plasmaprøver vil blive indsamlet ved baseline og ved 24, 48, 72 timer fra alle undersøgelsesdeltagere og vil blive opbevaret ved -70 oC. Forskerne vil vurdere effekten af ​​ACTH vs betamethason på flere metaboliske parametre, der koncentrerer sig om glukosehomeostase. Efterforskerne foreslår måling af følgende molekyler i serumprøver indsamlet på de ovenfor angivne tidspunkter:

1) Fastende glukose, insulin og C-peptid, så vi kan udforske effekten af ​​ACTH vs betamethason på glukosehomeostase; 2) Total kolesterol, LDL, HDL og triglycerider, så vi kan udforske effekten af ​​ACTH vs betamethason på lipidhomeostase; 3) Kortisolniveauer hos patienter behandlet med ACTH. Indtil videre kendes effekten af ​​en enkelt IM ACTH-injektion på 100 IE på kortisolniveauer ikke. Forskerne antager dog, at kortisolniveauer vil stige hurtigt efter ACTH-injektionen og falde kort derefter, hvilket vil forårsage minimal immunsuppression. Hos betamethasonbehandlede patienter foreslår efterforskerne måling af både Cortisol (ved hjælp af et assay uden krydsreaktivitet med betamethason) og ACTH-niveauer. Forskerne antager, at betamethason vil have en mere udtalt effekt på HPA-aksen end ACTH og derfor kan forbindes med en mere intens og langvarig immunsuppression; 4) Tetracosactide (Synachten) niveauer og betamethason niveauer i henholdsvis ACTH og betamethason behandlede patienter. Tetracosactide vil blive målt ved ELISA-metodologi i plasmaprøver (Elisa Kit fra Peninsula Laboratories, San Carlos, USA), der reagerer med delen 1-24 af ACTH (og dermed Tetracosactide). Plasmaprøver vil blive fremstillet ved total eliminering af endogen ACTH ved kationbytterkromatografi. Tilsvarende vil betamethasonniveauer blive målt ved hjælp af ELISA-metodologi. Med disse eksperimenter vil efterforskerne undersøge, hvor længe tetracosactide og betamethason cirkulerer i perifert blod efter en enkelt intramuskulær injektion. Efterforskerne vil matche disse data med data afledt af eksperimenterne præsenteret ovenfor (kortisolniveauer) for at udforske virkningen af ​​tetracosactide (Synachten) vs. betamethason på HPA-aksen. ii) Effekter på immunresponser Forskerne vil studere virkningerne af ACTH vs betamethason på nøgleceller, der medierer immunresponser, såsom a) T-celler og b) neutrofiler. Efterforskerne foreslår undersøgelsen af ​​10 patienter (5 i ACTH og 5 i betamethasongruppen) matchet for alder og køn. Disse patienter vil ikke have aktiv infektion. A) Virkninger på T-celler Forskerne vil indsamle 20 ml hepariniseret perifert blod ved baseline og på 24-timers tidspunktet. Perifere blodmononukleære celler (PBMC) vil blive adskilt ved hjælp af en standard Ficoll centrifugeringsprotokol og vil straks blive opbevaret i flydende nitrogen. Efterforskerne anslår at indsamle 20X106 PBMC'er fra hver prøve. Når alle prøver er blevet indsamlet, vil efterforskerne bruge flowcytometri til at vurdere ekspressionen af ​​flere aktiveringsmarkører på T-celler. PBMC'er vil blive farvet med fluorochrom-konjugerede monoklonale antistoffer mod CD3, CD40L, CD69 og CD25 og deres respektive isotypiske kontroller. CD40L, CD69 og CD25 er typiske T-celleaktiveringsmarkører. Flowcytometri vil blive brugt til at vurdere procentdelen af ​​CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ og CD3+ CD25+ dobbelt positive celler. Forskerne foreslår også at vurdere disse aktiveringsmarkører på T-celler efter aktivering. PBMC'er vil blive dyrket i RPMI suppleret med 15% FBS og antibiotika (pen/strep) i 48 timer. PHA i en koncentration på 1μg/ml vil blive tilsat til dyrkningsmediet for at aktivere T-celler. Efter 48 timers dyrkning vil celler blive opsamlet ved centrifugering og analyseret som ovenfor ved anvendelse af flowcytometri. I dette eksperiment planlægger efterforskerne også at måle IL-2-niveauer i kultursupernatanterne, da IL-2 er det primære cytokin, der produceres efter T-celleaktivering. Med disse eksperimenter vil efterforskerne undersøge virkningerne af ACTH vs betamethason på T-celler, som er nøgleceller, der medierer adaptive immunresponser. Forskerne antager, at ACTH har mindre effekt på T-celler sammenlignet med betamethason. Hvis denne hypotese er i overensstemmelse med eksperimenterne præsenteret ovenfor, vil det give indirekte bevis for, at ACTH forårsager mindre immunsuppression end steroider. UNDERSØGELSENS BETYDNING Dette vil være den første undersøgelse, der vurderer effekten af ​​ACTH i gigt i hospitalsmiljøet på en prospektiv måde. Efterforskerne har tidligere rapporteret, at ACTH er yderst effektiv i disse patienter og udviser en fremragende sikkerhedsprofil; disse data blev dog indsamlet retrospektivt. Derfor, hvis virknings- og sikkerhedsprofilen af ​​ACTH er verificeret i dette randomiserede kontrollerede forsøg, vil brugen af ​​ACTH til behandling af gigt i hospitalsmiljøet blive stærkt understøttet. Efterforskerne mener dog, at laboratoriedelen af ​​undersøgelsen vil give endnu mere værdifuld data. Hvis det er bevist, at ACTH forårsager færre metaboliske abnormiteter og associerer med mindre immunsuppression sammenlignet med betamethason, kan ACTH blive den foretrukne behandling i denne indstilling. I betragtning af, at indlagte patienter er de patienter, der er sværest at behandle, kan dette også føre til bredere brug af ACTH til behandling af gigt i samfundet.