ACTH versus Betamethason bij gehospitaliseerde patiënten met acute jicht

ACHTERGROND Behandeling van jicht kan in veel gevallen eenvoudig en duidelijk zijn, of in andere zeer problematisch. De huidige richtlijnen bevelen het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en colchicine aan als eerstelijnsbehandeling. Patiënten met jicht hebben echter doorgaans meerdere comorbiditeiten die het gebruik van deze geneesmiddelen vaak uitsluiten. Het beheer van jicht kan nog lastiger zijn in de ziekenhuisomgeving. Gehospitaliseerde patiënten hebben meestal significante comorbiditeiten en krijgen meerdere medicijnen, wat leidt tot een hoge frequentie van contra-indicaties voor de bovengenoemde middelen. Steroïden worden beschouwd als een alternatieve therapeutische optie, vooral voor "moeilijk te behandelen" patiënten, zoals ziekenhuispatiënten. Ze associëren echter met immunosuppressie en metabole bijwerkingen; daarom kan het gebruik ervan in de intramurale setting ook problematisch zijn. Adrenocorticotroop hormoon (ACTH) wordt al lang gebruikt bij jicht. De belangstelling voor ACTH werd halverwege de jaren negentig nieuw leven ingeblazen toen verschillende onderzoeken aantoonden dat ACTH even effectief is en in de meeste gevallen sneller werkt dan NSAID's en steroïden en een uitstekend veiligheidsprofiel vertoont. Eerder werd gedacht dat de ontstekingsremmende werking van ACTH gerelateerd was aan steroïden: als dit het geval was, dan zou men kunnen stellen dat behandeling met ACTH geen voordeel zou hebben ten opzichte van systemische toediening van steroïden. Experimenteel bewijs daagt deze opvatting echter uit; het is aangetoond dat ACTH voornamelijk steroïdonafhankelijk werkt. De onderzoekers gebruiken ACTH sinds 1995 als eerstelijnsbehandeling voor gehospitaliseerde patiënten. De onderzoekers hebben hun ervaring gerapporteerd met ACTH bij jicht bij ziekenhuispatiënten - ACTH is zeer effectief en gaat gepaard met minimale bijwerkingen.

DOEL Het beoordelen van 1) de klinische werkzaamheid van ACTH bij jicht in vergelijking met betamethason bij gehospitaliseerde patiënten; 2) het veiligheidsprofiel van ACTH versus betamethason; en 3) het effect van ACTH op immuunresponsen en metabole parameters. HYPOTHESE Op basis van retrospectieve gegevens met betrekking tot het gebruik van ACTH bij jicht, veronderstellen de onderzoekers dat ACTH een vergelijkbare klinische werkzaamheid heeft als betamethason bij de behandeling van acute jicht, maar een beter veiligheidsprofiel vertoont en gepaard gaat met minder immunosuppressie dan betamethason. ONDERZOEKSOPZET De onderzoekers zijn van plan om 60 gehospitaliseerde patiënten met acute jicht te werven. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan de ACTH- of de betamethasongroep op een 1:1-basis. Alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven. Het onderzoeksprotocol is al ingediend en goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Universitair Ziekenhuis van Patras. Van elke deelnemer worden de volgende gegevens geregistreerd: 1) leeftijd; 2) geslacht; 3) opname- en ontslagdiagnose; 4) geschiedenis van ernstige comorbiditeiten die contra-indicaties vormen voor gevestigde jichttherapieën; en 5) geschiedenis van hyperurikemie en jicht. Comorbiditeiten die geregistreerd zullen worden: a) hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk (BP) van ≥140 mmHg systolisch en/of ≥90 mmHg diastolisch en/of het ontvangen van een antihypertensieve therapie; b) hart- en vaatziekten gedefinieerd als de aanwezigheid van coronaire hartziekte, cerebrovasculair accident of perifere vasculaire ziekte; c) chronische nierziekte gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid, gemeten met de verkorte formule Modification of Diet in Renal Disease van 60-90 ml/min/1,73 m2 (mild) of <60ml/min/1.73m2 (matig/ernstig); en d) diabetes mellitus (DM), gedefinieerd als nuchtere serumglucosespiegels >126 mg/dl en/of het gebruik van orale antidiabetica of insuline. Deelnemers krijgen een IM-injectie van ofwel 100 IE ACTH (Synachten Depot) of 6 mg betamethason (Celestone Chronodose, de meest gebruikte intramusculaire steroïdeformulering in ons land en vaak gebruikt voor de behandeling van jicht in het ziekenhuis. In het geval van een gedeeltelijke of geen respons, krijgen de deelnemers een tweede IM-injectie van hetzelfde medicijn op het 24-uurs tijdstip. Deelnemers worden beoordeeld bij aanvang en op 24, 48, 72 uur en 5-daagse tijdstippen. De klinische werkzaamheid wordt als volgt beoordeeld:

1. De intensiteit van de pijn wordt geregistreerd met behulp van een visuele analoge schaal (0-10 cm) op tijdspunten van 24, 48, 72 uur en 5 dagen. Pijn VAS zal ook worden geregistreerd op de 6 en 12 uur tijdspunten (zelf gerapporteerd door de patiënt op een speciaal verstrekt dagboek);
2. Algemene beoordeling door arts en patiënt (0-100 schaal) op tijdstippen van 24, 48, 72 uur en 5 dagen;
3. Tederheid, zwelling en roodheid (schaal 0-3) worden geregistreerd op tijdstippen van 24, 48, 72 uur en 5 dagen. LABORATORIUMANALYSE De onderzoekers streven ernaar de effecten van ACTH versus betamethason op i) metabole parameters en ii) immuunresponsen te beoordelen. i) Metabole parameters Serum- en plasmamonsters worden verzameld bij baseline en op de 24, 48, 72 uur tijdstippen van alle studiedeelnemers en worden bewaard bij -70 oC. De onderzoekers zullen het effect beoordelen van ACTH versus betamethason op verschillende metabole parameters die zich concentreren op glucosehomeostase. De onderzoekers stellen voor om de volgende moleculen te meten in serummonsters die zijn verzameld op de hierboven vermelde tijdstippen:

1) Nuchtere glucose, insuline en C-peptide zodat we het effect van ACTH versus betamethason op glucosehomeostase kunnen onderzoeken; 2) Totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zodat we het effect van ACTH versus betamethason op de homeostase van lipiden kunnen onderzoeken; 3) Cortisolspiegels bij patiënten behandeld met ACTH. Tot nu toe is het effect van een enkele IM ACTH-injectie van 100 IE op de cortisolspiegel niet bekend. De onderzoekers veronderstellen echter dat de cortisolspiegel snel zal stijgen na de ACTH-injectie en kort daarna zal dalen, waardoor minimale immunosuppressie wordt veroorzaakt. Bij met betamethason behandelde patiënten stellen de onderzoekers voor om zowel cortisol (met behulp van een assay zonder kruisreactiviteit met betamethason) als ACTH-spiegels te meten. De onderzoekers veronderstellen dat betamethason een meer uitgesproken effect zal hebben op de HPA-as dan ACTH en daarom geassocieerd kan worden met een intensere en langdurigere immunosuppressie; 4) Tetracosactide (Synachten)-spiegels en betamethason-spiegels bij respectievelijk met ACTH en betamethason behandelde patiënten. Tetracosactide zal worden gemeten met de ELISA-methode in plasmamonsters (Elisa Kit van Peninsula Laboratories, San Carlos, VS) die reageren met de delen 1-24 van ACTH (en dus Tetracosactide). Plasmamonsters zullen worden bereid door totale eliminatie van endogeen ACTH door middel van kationenuitwisselingschromatografie. Evenzo zullen de betamethasonspiegels worden gemeten met de ELISA-methode. Met deze experimenten zullen de onderzoekers onderzoeken hoe lang tetracosactide en betamethason in perifeer bloed circuleren na een enkele intramusculaire injectie. De onderzoekers zullen deze gegevens matchen met de gegevens die zijn afgeleid van de hierboven gepresenteerde experimenten (cortisolspiegels) om het effect van tetracosactide (Synachten) versus betamethason op de HPA-as te onderzoeken. ii) Effecten op immuunresponsen De onderzoekers zullen de effecten bestuderen van ACTH versus betamethason op sleutelcellen die immuunresponsen bemiddelen, zoals a) T-cellen en b) neutrofielen. De onderzoekers stellen de studie voor van 10 patiënten (5 in de ACTH- en 5 in de betamethasongroep) gematched voor leeftijd en geslacht. Deze patiënten zullen geen actieve infectie hebben. A) Effecten op T-cellen De onderzoekers verzamelen 20 ml gehepariniseerd perifeer bloed bij baseline en op het 24-uurs tijdstip. Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) worden gescheiden met behulp van een standaard Ficoll-centrifugatieprotocol en worden onmiddellijk opgeslagen in vloeibare stikstof. De onderzoekers schatten dat ze uit elk monster 20 x 106 PBMC's zullen verzamelen. Wanneer alle monsters zijn verzameld, zullen de onderzoekers flowcytometrie gebruiken om de expressie van verschillende activeringsmarkers op T-cellen te beoordelen. PBMC's zullen worden gekleurd met fluorochroom-geconjugeerde monoklonale antilichamen tegen CD3, CD40L, CD69 en CD25 en hun respectieve isotypische controles. CD40L, CD69 en CD25 zijn typische markers voor T-celactivering. Flowcytometrie zal worden gebruikt om het percentage CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ en CD3+ CD25+ dubbelpositieve cellen te bepalen. De onderzoekers stellen ook voor om deze activeringsmarkers na activering op T-cellen te beoordelen. PBMC's worden gekweekt in RPMI aangevuld met 15% FBS en antibiotica (pen/strep) gedurende 48 uur. PHA in een concentratie van 1 μg/ml zal aan het kweekmedium worden toegevoegd om T-cellen te activeren. Na 48 uur kweken zullen de cellen worden verzameld door centrifugeren en worden geanalyseerd zoals hierboven met behulp van flowcytometrie. In dit experiment zijn de onderzoekers ook van plan om IL-2-niveaus in de kweeksupernatanten te meten, aangezien IL-2 het belangrijkste cytokine is dat wordt geproduceerd na activering van T-cellen. Met deze experimenten zullen de onderzoekers de effecten onderzoeken van ACTH versus betamethason op T-cellen, sleutelcellen die adaptieve immuunresponsen mediëren. De onderzoekers veronderstellen dat ACTH minder effecten heeft op T-cellen in vergelijking met betamethason. Als deze hypothese wordt bevestigd door de hierboven gepresenteerde experimenten, zal dit indirect bewijs opleveren dat ACTH minder immunosuppressie veroorzaakt dan steroïden. BETEKENIS VAN DE STUDIE Dit zal de eerste studie zijn die de werkzaamheid van ACTH bij jicht in het ziekenhuis op een prospectieve manier beoordeelt. De onderzoekers hebben eerder gemeld dat ACTH zeer effectief is bij deze patiënten en een uitstekend veiligheidsprofiel vertoont; deze gegevens werden echter met terugwerkende kracht verzameld. Als het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van ACTH wordt geverifieerd in deze gerandomiseerde gecontroleerde studie, zal het gebruik van ACTH voor de behandeling van jicht in het ziekenhuis dus sterk worden ondersteund. De onderzoekers zijn echter van mening dat het laboratoriumgedeelte van het onderzoek nog waardevollere gegevens zal opleveren. Als is bewezen dat ACTH minder metabole afwijkingen veroorzaakt en gepaard gaat met minder immunosuppressie in vergelijking met betamethason, dan kan ACTH in deze setting de voorkeursbehandeling worden. Gezien het feit dat gehospitaliseerde patiënten de moeilijkst te behandelen patiënten zijn, zou dit kunnen leiden tot een breder gebruik van ACTH bij de behandeling van jicht in de gemeenschap.