ACTH vs bétaméthasone chez les patients hospitalisés atteints de goutte aiguë

CONTEXTE Le traitement de la goutte peut être soit simple et direct dans de nombreux cas, soit extrêmement problématique dans d'autres. Les directives actuelles recommandent l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de colchicine comme traitement de première intention. Cependant, les patients souffrant de goutte ont généralement de multiples comorbidités qui empêchent souvent l'utilisation de ces médicaments. La prise en charge de la goutte peut être encore plus gênante en milieu hospitalier. Les patients hospitalisés ont généralement des comorbidités importantes et reçoivent plusieurs médicaments, ce qui entraîne une fréquence élevée de contre-indications aux agents ci-dessus. Les stéroïdes sont considérés comme une option thérapeutique alternative, en particulier pour les patients "difficiles à traiter" tels que les patients hospitalisés. Cependant, ils s'associent à une immunosuppression et à des effets secondaires métaboliques ; par conséquent, leur utilisation en milieu hospitalier peut également être problématique. L'hormone adrénocorticotrope (ACTH) est utilisée depuis longtemps dans la goutte. L'intérêt pour l'ACTH a été ravivé au milieu des années 1990 lorsque plusieurs études ont montré que l'ACTH est tout aussi efficace et, dans la plupart des cas, agit plus rapidement que les AINS et les stéroïdes et présente un excellent profil de sécurité. On pensait auparavant que l'action anti-inflammatoire de l'ACTH était liée aux stéroïdes : si tel était le cas, on pourrait alors affirmer que le traitement à l'ACTH n'aurait aucun avantage sur l'administration systémique de stéroïdes. Cependant, les preuves expérimentales remettent en question ce point de vue; il a été démontré que l'ACTH agit principalement de manière indépendante des stéroïdes. Les chercheurs utilisent l'ACTH comme traitement de première ligne pour les patients hospitalisés depuis 1995. Les chercheurs ont rapporté leur expérience avec l'ACTH dans la goutte chez les patients hospitalisés - L'ACTH est très efficace et s'associe à des effets secondaires minimes.

OBJECTIF Évaluer 1) l'efficacité clinique de l'ACTH dans la goutte par rapport à la bétaméthasone chez les patients hospitalisés ; 2) le profil d'innocuité de l'ACTH par rapport à la bétaméthasone ; et 3) l'effet de l'ACTH sur les réponses immunitaires et les paramètres métaboliques. HYPOTHÈSE Sur la base de données rétrospectives liées à l'utilisation de l'ACTH dans la goutte, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'ACTH a une efficacité clinique comparable à la bétaméthasone dans le traitement de la goutte aiguë mais présente un meilleur profil de sécurité et s'associe à moins d'immunosuppression que la bétaméthasone. CONCEPTION DE L'ÉTUDE Les chercheurs prévoient de recruter 60 patients hospitalisés souffrant de goutte aiguë. Les participants seront assignés au hasard au groupe ACTH ou bétaméthasone sur une base 1:1. Tous les participants fourniront un consentement éclairé écrit. Le protocole d'étude a déjà été soumis et approuvé par le comité d'éthique de l'hôpital universitaire de Patras. Les données suivantes seront enregistrées pour chaque participant : 1) âge ; 2) le sexe ; 3) diagnostic d'admission et de sortie ; 4) antécédents de comorbidités majeures qui représentent des contre-indications aux traitements de la goutte établis ; et 5) antécédents d'hyperuricémie et de goutte. Comorbidités qui seront enregistrées : a) hypertension définie comme ayant une pression artérielle (TA) ≥ 140 mmHg systolique et/ou ≥ 90 mmHg diastolique et/ou recevant un traitement antihypertenseur ; b) maladie cardiovasculaire définie comme la présence d'une maladie coronarienne, d'un accident vasculaire cérébral ou d'une maladie vasculaire périphérique ; c) maladie rénale chronique définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé, mesuré par la formule abrégée Modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale de 60 à 90 ml/min/1,73 m2 (léger) ou <60 ml/min/1,73 m2 (modéré/sévère); et d) le diabète sucré (DM) défini comme une glycémie à jeun > 126 mg/dl et/ou l'utilisation de médicaments hypoglycémiants oraux ou d'insuline. Les participants recevront une injection IM de 100 UI d'ACTH (Synachten Depot) ou de 6 mg de bétaméthasone (Celestone Chronodose, qui est la formulation de stéroïde intramusculaire la plus couramment utilisée dans notre pays et fréquemment utilisée pour le traitement de la goutte en milieu hospitalier. En cas de réponse partielle ou d'absence de réponse, les participants recevront une deuxième injection IM du même médicament au bout de 24 heures. Les participants seront évalués au départ et à 24, 48, 72h et 5 jours. L'efficacité clinique sera évaluée comme suit :

1. L'intensité de la douleur sera enregistrée à l'aide d'une échelle visuelle analogique (0-10 cm) à 24, 48, 72 h et 5 jours. L'EVA de la douleur sera également enregistrée aux points de temps 6 et 12h (auto-déclarée par le patient sur un journal spécial fourni) ;
2. Évaluation globale du médecin et du patient (échelle de 0 à 100) à 24, 48, 72 h et 5 jours ;
3. La sensibilité, l'enflure et la rougeur (échelle 0-3) seront enregistrées à 24, 48, 72h et 5 jours. ANALYSE EN LABORATOIRE Les chercheurs visent à évaluer les effets de l'ACTH par rapport à la bétaméthasone sur i) les paramètres métaboliques et ii) les réponses immunitaires. i) Paramètres métaboliques Des échantillons de sérum et de plasma seront prélevés au départ et aux points temporels de 24, 48 et 72 h de tous les participants à l'étude et seront conservés à -70 oC. Les chercheurs évalueront l'effet de l'ACTH par rapport à la bétaméthasone sur plusieurs paramètres métaboliques en se concentrant sur l'homéostasie du glucose. Les chercheurs proposent la mesure des molécules suivantes dans des échantillons de sérum prélevés aux moments spécifiés ci-dessus :

1) Glycémie à jeun, insuline et peptide C afin que nous puissions explorer l'effet de l'ACTH par rapport à la bétaméthasone sur l'homéostasie du glucose ; 2) Cholestérol total, LDL, HDL et triglycérides afin que nous puissions explorer l'effet de l'ACTH par rapport à la bétaméthasone sur l'homéostasie lipidique ; 3) Taux de cortisol chez les patients traités par ACTH. Jusqu'à présent, l'effet d'une seule injection IM d'ACTH de 100 UI sur les niveaux de cortisol n'est pas connu. Les enquêteurs émettent cependant l'hypothèse que les niveaux de cortisol augmenteront peu de temps après l'injection d'ACTH et diminueront peu de temps après, provoquant ainsi une immunosuppression minimale. Chez les patients traités à la bétaméthasone, les chercheurs proposent de mesurer à la fois le cortisol (à l'aide d'un test sans réactivité croisée avec la bétaméthasone) et les taux d'ACTH. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la bétaméthasone aura un effet plus prononcé sur l'axe HPA que l'ACTH et peut donc s'associer à une immunosuppression plus intense et durable ; 4) Taux de tétracosactide (Synachten) et taux de bétaméthasone chez les patients traités respectivement par l'ACTH et la bétaméthasone. Le tétracosactide sera mesuré par la méthodologie ELISA dans des échantillons de plasma (kit Elisa de Peninsula Laboratories, San Carlos, États-Unis) qui réagit avec la partie 1-24 de l'ACTH (et donc le tétracosactide). Des échantillons de plasma seront préparés par élimination totale de l'ACTH endogène par chromatographie échangeuse de cations. De même, les niveaux de bétaméthasone seront mesurés par la méthodologie ELISA. Avec ces expériences, les chercheurs exploreront la durée de circulation du tétracosactide et de la bétaméthasone dans le sang périphérique après une seule injection intramusculaire. Les enquêteurs associeront ces données aux données issues des expériences présentées ci-dessus (taux de cortisol) pour explorer l'effet du tétracosactide (Synachten) vs la bétaméthasone sur l'axe HPA. ii) Effets sur les réponses immunitaires Les chercheurs étudieront les effets de l'ACTH par rapport à la bétaméthasone sur les cellules clés médiant les réponses immunitaires, telles que a) les cellules T et b) les neutrophiles. Les investigateurs proposent l'étude de 10 patients (5 dans le groupe ACTH et 5 dans le groupe bétaméthasone) appariés sur l'âge et le sexe. Ces patients n'auront pas d'infection active. A) Effets sur les lymphocytes T Les enquêteurs prélèveront 20 ml de sang périphérique hépariné au départ et au point 24h. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront séparées à l'aide d'un protocole standard de centrifugation Ficoll et seront immédiatement stockées dans de l'azote liquide. Les enquêteurs estiment qu'il faut collecter 20 x 106 PBMC de chaque échantillon. Lorsque tous les échantillons auront été collectés, les chercheurs utiliseront la cytométrie en flux pour évaluer l'expression de plusieurs marqueurs d'activation sur les lymphocytes T. Les PBMC seront colorés avec des anticorps monoclonaux conjugués au fluorochrome contre CD3, CD40L, CD69 et CD25 et leurs témoins isotypiques respectifs. CD40L, CD69 et CD25 sont des marqueurs typiques d'activation des lymphocytes T. La cytométrie en flux sera utilisée pour évaluer le pourcentage de cellules double positives CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ et CD3+ CD25+. Les chercheurs proposent également d'évaluer ces marqueurs d'activation sur les lymphocytes T après activation. Les PBMC seront cultivées dans du RPMI additionné de 15 % de FBS et d'antibiotiques (stylo/strep) pendant 48 h. Du PHA à une concentration de 1μg/ml sera ajouté au milieu de culture pour activer les lymphocytes T. Après 48h de culture, les cellules seront collectées par centrifugation et analysées comme ci-dessus en utilisant la cytométrie en flux. Dans cette expérience, les chercheurs prévoient également de mesurer les niveaux d'IL-2 dans les surnageants de culture puisque l'IL-2 est la principale cytokine produite après l'activation des lymphocytes T. Avec ces expériences, les chercheurs exploreront les effets de l'ACTH par rapport à la bétaméthasone sur les cellules T qui sont des cellules clés médiant les réponses immunitaires adaptatives. Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'ACTH a moins d'effets sur les lymphocytes T que la bétaméthasone. Si cette hypothèse est confirmée par les expériences présentées ci-dessus, elle fournira une preuve indirecte que l'ACTH provoque moins d'immunosuppression que les stéroïdes. PORTÉE DE L'ÉTUDE Il s'agira de la première étude à évaluer de manière prospective l'efficacité de l'ACTH dans la goutte en milieu hospitalier. Les chercheurs ont précédemment rapporté que l'ACTH est très efficace chez ces patients et présente un excellent profil d'innocuité ; cependant, ces données ont été recueillies rétrospectivement. Par conséquent, si le profil d'efficacité et d'innocuité de l'ACTH est vérifié dans cet essai contrôlé randomisé, l'utilisation de l'ACTH pour le traitement de la goutte en milieu hospitalier sera fortement soutenue. Cependant, les enquêteurs pensent que la partie laboratoire de l'étude fournira des données encore plus précieuses. S'il est prouvé que l'ACTH provoque moins d'anomalies métaboliques et s'associe à moins d'immunosuppression par rapport à la bétaméthasone, l'ACTH peut devenir le traitement de choix dans ce contexte. Étant donné que les patients hospitalisés sont les patients les plus difficiles à traiter, cela pourrait également conduire à une utilisation plus large de l'ACTH dans le traitement de la goutte dans la communauté.