ACTH vs Betametason hos inlagda patienter med akut gikt

BAKGRUND Behandling av gikt kan vara antingen enkel och okomplicerad i många fall, eller extremt problematisk i andra. Nuvarande riktlinjer rekommenderar användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och kolchicin som förstahandsbehandling. Patienter med gikt har dock vanligtvis flera komorbiditeter som ofta utesluter användningen av dessa läkemedel. Hanteringen av gikt kan vara ännu mer besvärlig i sjukhusmiljö. Inlagda patienter har vanligtvis betydande komorbiditeter och får flera mediciner, vilket leder till en hög frekvens av kontraindikationer för ovanstående medel. Steroider anses vara ett alternativt terapeutiskt alternativ, särskilt för "svårbehandlade" patienter såsom sjukhuspatienter. Men de associerar med immunsuppression och metabola biverkningar; därför kan deras användning i slutenvården också vara problematisk. Adrenokortikotropt hormon (ACTH) har länge använts vid gikt. Intresset för ACTH återupplivades i mitten av 1990-talet när flera studier visade att ACTH är lika effektivt och i de flesta fall verkar snabbare än NSAID och steroider och uppvisar en utmärkt säkerhetsprofil. Man trodde tidigare att den antiinflammatoriska effekten av ACTH var steroidrelaterad: om så var fallet skulle man kunna hävda att behandling med ACTH inte skulle ha någon fördel jämfört med systemisk administrering av steroider. Experimentella bevis utmanar dock denna uppfattning; det har visat sig att ACTH huvudsakligen verkar på ett steroidoberoende sätt. Utredarna har använt ACTH som en förstahandsbehandling för inlagda patienter sedan 1995. Utredarna har rapporterat sin erfarenhet av ACTH vid gikt hos inlagda patienter - ACTH är mycket effektivt och förknippas med minimala biverkningar.

SYFTE Att bedöma 1) den kliniska effekten av ACTH vid gikt jämfört med betametason hos inlagda patienter; 2) säkerhetsprofilen för ACTH kontra betametason; och 3) effekten av ACTH på immunsvar och metabola parametrar. HYPOTES Baserat på retrospektiva data relaterade till användningen av ACTH vid gikt, antar utredarna att ACTH har jämförbar klinisk effekt som betametason vid behandling av akut gikt men uppvisar en bättre säkerhetsprofil och associerar med mindre immunsuppression än betametason. STUDIEDESIGN Utredarna planerar att rekrytera 60 sjukhuspatienter med akut gikt. Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas antingen ACTH- eller betametasongruppen på en 1:1-basis. Alla deltagare kommer att ge skriftligt informerat samtycke. Studieprotokollet har redan lämnats in och godkänts av Etikkommittén vid Universitetssjukhuset i Patras. Följande data kommer att registreras för varje deltagare: 1) ålder; 2) kön; 3) diagnostik vid intagning och utskrivning; 4) historia av allvarliga komorbiditeter som representerar kontraindikationer för etablerade giktterapier; och 5) historia av hyperurikemi och gikt. Samsjukligheter som kommer att registreras: a) hypertoni definierad som att ha ett blodtryck (BP) på ≥140 mmHg systoliskt och/eller ≥90 mmHg diastoliskt och/eller får någon antihypertensiv behandling; b) kardiovaskulär sjukdom definierad som närvaron av kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär olycka eller perifer kärlsjukdom; c) kronisk njursjukdom definierad som en uppskattad glomerulär filtrationshastighet, mätt med den förkortade formeln Modification of Diet in Renal Disease på 60-90ml/min/1,73m2 (mild) eller <60ml/min/1,73m2 (måttlig/svår); och d) diabetes mellitus (DM) definierad som fastande serumglukosnivåer >126 mg/dl och/eller användning av orala hypoglykemiska läkemedel eller insulin. Deltagarna kommer att få en IM-injektion av antingen 100 IE ACTH (Synachten Depot) eller 6 mg betametason (Celestone Chronodose, som är den mest använda intramuskulära steroidformuleringen i vårt land och som ofta används för behandling av gikt på sjukhus. I händelse av partiellt eller inget svar kommer deltagarna att få en andra IM-injektion av samma läkemedel vid 24 timmars tidpunkt. Deltagarna kommer att bedömas vid baslinjen och vid 24, 48, 72 timmar och 5-dagars tidpunkter. Den kliniska effekten kommer att bedömas enligt följande:

1. Smärtans intensitet kommer att registreras med hjälp av en visuell analog skala (0-10 cm) vid 24, 48, 72 timmar och 5 dagar. Smärta VAS kommer också att registreras vid tidpunkterna 6 och 12 timmar (självrapporterad av patienten i en speciell dagbok som tillhandahålls);
2. Läkare och patient global bedömning (skala 0-100) vid 24, 48, 72 timmar och 5 dagar;
3. Ömhet, svullnad och rodnad (skala 0-3) kommer att registreras vid tidpunkterna 24, 48, 72 timmar och 5 dagar. LABORATORIEANALYS Utredarna syftar till att bedöma effekterna av ACTH vs betametason på i) metaboliska parametrar och ii) immunsvar. i) Metaboliska parametrar Serum- och plasmaprover kommer att samlas in vid baslinjen och vid tidpunkterna 24, 48, 72 timmar från alla studiedeltagare och kommer att lagras vid -70 oC. Utredarna kommer att bedöma effekten av ACTH vs betametason på flera metabola parametrar som koncentrerar sig på glukoshomeostas. Utredarna föreslår mätning av följande molekyler i serumprover som samlats in vid de tidpunkter som anges ovan:

1) Fastande glukos, insulin och C-peptid så att vi kan utforska effekten av ACTH vs betametason på glukoshomeostas; 2) Totalkolesterol, LDL, HDL och triglycerider så att vi kan utforska effekten av ACTH vs betametason på lipidhomeostas; 3) Kortisolnivåer hos patienter som behandlas med ACTH. Hittills är effekten av en enda IM ACTH-injektion på 100 IE på kortisolnivåerna inte känd. Utredarna antar dock att kortisolnivåerna kommer att stiga snart efter ACTH-injektionen och sjunka kort därefter, vilket orsakar minimal immunsuppression. Hos betametasonbehandlade patienter föreslår utredarna mätning av både kortisol (med en analys utan korsreaktivitet med betametason) och ACTH-nivåer. Utredarna antar att betametason kommer att ha en mer uttalad effekt på HPA-axeln än ACTH och därför kan associeras med en mer intensiv och långvarig immunsuppression; 4) Tetracosactide (Synachten) nivåer och betametasonnivåer i ACTH respektive betametason behandlade patienter. Tetracosactide kommer att mätas med ELISA-metodik i plasmaprover (Elisa Kit från Peninsula Laboratories, San Carlos, USA) som reagerar med delen 1-24 av ACTH (och därmed Tetracosactide). Plasmaprover kommer att beredas genom total eliminering av endogen ACTH genom katjonbyteskromatografi. På liknande sätt kommer betametasonnivåer att mätas med ELISA-metodik. Med dessa experiment kommer forskarna att utforska hur länge tetracosactide och betametason cirkulerar i perifert blod efter en enda intramuskulär injektion. Utredarna kommer att matcha dessa data med data som härrör från experimenten som presenteras ovan (kortisolnivåer) för att utforska effekten av tetracosactide (Synachten) kontra betametason på HPA-axeln. ii) Effekter på immunsvar Forskarna kommer att studera effekterna av ACTH vs betametason på nyckelceller som medierar immunsvar, såsom a) T-celler och b) neutrofiler. Utredarna föreslår en studie av 10 patienter (5 i ACTH och 5 i betametasongruppen) matchade för ålder och kön. Dessa patienter kommer inte att ha aktiv infektion. A) Effekter på T-celler Utredarna kommer att samla in 20 ml hepariniserat perifert blod vid baslinjen och vid 24 timmars tidpunkt. Perifera mononukleära blodceller (PBMC) kommer att separeras med ett standard Ficoll-centrifugeringsprotokoll och kommer omedelbart att lagras i flytande kväve. Utredarna uppskattar att samla in 20X106 PBMC från varje prov. När alla prover har samlats in kommer utredarna att använda flödescytometri för att bedöma uttrycket av flera aktiveringsmarkörer på T-celler. PBMC kommer att färgas med fluorokrom-konjugerade monoklonala antikroppar mot CD3, CD40L, CD69 och CD25 och deras respektive isotypiska kontroller. CD40L, CD69 och CD25 är typiska T-cellsaktiveringsmarkörer. Flödescytometri kommer att användas för att bedöma procentandelen CD3+ CD40L+, CD3+ CD69+ och CD3+ CD25+ dubbelpositiva celler. Utredarna föreslår också att dessa aktiveringsmarkörer ska utvärderas på T-celler efter aktivering. PBMC kommer att odlas i RPMI kompletterat med 15 % FBS och antibiotika (penna/strep) under 48 timmar. PHA i en koncentration av 1μg/ml kommer att läggas till odlingsmediet för att aktivera T-celler. Efter 48 timmars odling kommer cellerna att samlas in genom centrifugering och analyseras enligt ovan med användning av flödescytometri. I detta experiment planerar forskarna också att mäta IL-2-nivåer i odlingssupernatanterna eftersom IL-2 är det huvudsakliga cytokinet som produceras efter T-cellsaktivering. Med dessa experiment kommer forskarna att utforska effekterna av ACTH vs betametason på T-celler som är nyckelceller som förmedlar adaptiva immunsvar. Utredarna antar att ACTH har mindre effekter på T-celler jämfört med betametason. Om denna hypotes överensstämmer med experimenten som presenteras ovan, kommer den att ge indirekta bevis för att ACTH orsakar mindre immunsuppression än steroider. STUDIENS BETYDNING Detta kommer att vara den första studien för att bedöma effekten av ACTH vid gikt i sjukhusmiljö på ett prospektivt sätt. Utredarna har tidigare rapporterat att ACTH är mycket effektivt hos dessa patienter och uppvisar en utmärkt säkerhetsprofil; dessa data samlades dock in retrospektivt. Därför, om effekt- och säkerhetsprofilen för ACTH verifieras i denna randomiserade kontrollerade studie, kommer användningen av ACTH för behandling av gikt i sjukhusmiljö att få starkt stöd. Utredarna tror dock att laboratoriedelen av studien kommer att ge ännu mer värdefull data. Om ACTH har visat sig orsaka mindre metabola avvikelser och associeras med mindre immunsuppression jämfört med betametason, kan ACTH bli den bästa behandlingen i denna miljö. Med tanke på att inlagda patienter är de patienter som är svårast att behandla, kan detta leda till en bredare användning av ACTH vid behandling av gikt även i samhället.