糖尿病性足潰瘍治癒のための集中的な血糖コントロール (INGLOBE)

糖尿病性足部の負担 国際糖尿病連合によると、2040 年までに世界で 6 億 4,200 万人を超える糖尿病患者がいると予測されています。 糖尿病における足潰瘍発生の生涯発生率は最大25%です。 DFU の有病率と発生率は、貧困、劣悪な衛生環境、裸足での歩行、教育の欠如、医療へのアクセスの悪さなどの多くの要因により、開発途上国でより高くなっています。

DFU 関連の罹患率と入院率は急激に上昇しています。 ある研究では、糖尿病患者の入院の 20% が DFU によるものであることが示されました。潰瘍の 56% が感染し、そのうちの 5 人に 1 人が何らかのレベルの切断を必要とする. さらに、糖尿病性足潰瘍の 15% が下肢切断につながり、下肢切断を受ける糖尿病患者の 85% は、その前に潰瘍があったと予測されている.糖尿病性足潰瘍後の 5 年相対死亡率は 48% で、肺がんに次いで 2 番目です。

DFUの発症には、男性、10年以上の糖尿病の期間、高齢、視力低下、末梢血管疾患、高BMI、感覚神経障害、網膜症、腎症、HbA1c、足の変形、高い足底圧など、複数の危険因子が起因しています。 、不十分なフットケア習慣、裸足歩行など。 DCCT から、厳密な血糖コントロールがすべての糖尿病関連合併症を減少させることができるという確固たる証拠が存在します。 厳密な血糖コントロールの結果として、神経障害と末梢血管疾患の改善を示す他の研究があります. ただし、DFU 予防のための特定の証拠/介入はありません。

糖尿病における創傷治癒の障害 糖尿病では、複数の段階で創傷治癒が障害されます。 欠陥は、細胞レベルと分子レベルの両方で観察されます。 機械的ストレス、外傷、虚血などの外因性要因は、治癒過程に悪影響を及ぼします。 高血糖自体は、炎症性分子（TNF-α、IL-1）の産生を誘導し、コラーゲン合成を妨害する最終糖化産物（AGE）および活性酸素種（ROS）の形成を通じて、創傷治癒に有害な影響を与えることが示されています。 . マトリックスメタロプロテイナーゼの発現増加により、コラーゲン合成に干渉があります。

この分野における研究の課題 UKPDS のような主要な試験によって設定された臨床基準では、臨床医が集中的な血糖コントロールと従来の血糖コントロールの効果を調査する研究を倫理的に実施することはしばしば困難です。 集中的な血糖コントロールを含む臨床的利益を実証したとしても、被験者を募集し、フォローアップすることは困難な作業です. 多くの糖尿病患者は虚弱であり、複数の併存疾患を抱えているため、そのような介入を行うことができません。 厳格な血糖コントロールにより、これらの個人は低血糖の有害な影響を受けやすくなります。 高血糖と集中的な血糖コントロールが DFU の治癒に及ぼす影響を調査する試験で、著者は患者の募集と割り当てにおいて多くの課題に直面しました。 この試験は結果なしで終了しました。

ガイドラインと試験の間で、集中的な血糖コントロールの定義には著しい違いがあります。現在の糖尿病の血糖目標のほとんどは、集中的な血糖コントロールの効果を従来の治療法と比較して調査したいくつかの先駆的な試験​​に基づいています。 重要なのは、集中的な血糖コントロールを使用することによる微小血管合併症に対する有益な効果が現れるまでに5年以上かかり、2型糖尿病を新たに発症した患者と比較して、進行した2型糖尿病患者ではその利点があまり顕著ではなかったことです. それにもかかわらず、糖尿病性足潰瘍の特定の結果は、これらの試験では研究されておらず、無視されていました. したがって、集中的な血糖コントロールのプリズムを通してDFUの結果を研究する責任は、新しい研究者にあります.

集中的な血糖コントロールと従来の血糖コントロールを調査している多くの試験では、下肢切断が結果の尺度でした。 この転帰は、足潰瘍の発症、発症、または治癒に関して報告されていません。 切断は、そのような実用的なエンドポイントの測定の容易さと決定的な性質によるものでした。 ただし、結果としての切断の真の推定には矛盾があります。 UKPDS は、切断を、何らかの理由で指または任意の手足の下肢切断を必要とする主要な四肢合併症と定義し、通常は軽度の切断として分類される指切断を含めました。 コクランのレビューでは、2 型糖尿病において、集中的な血糖コントロールにより切断のリスクが 36% 減少したと結論付けられました (RR 0.64、95% CI: 0.43 ～ 0.95; 8 つの試験で 6,960 人の参加者)。 ただし、この情報は、いくつかの方法で定義された切断 (軽度および重度の切断の両方を含む) に基づいていました。 このデータは、切断を防ぐための集中的な血糖コントロールの有効性を裏付ける証拠を提供しますが、足潰瘍の治癒との正確な相関関係は未解決のままです.足の潰瘍はしばしば切断に先行することが知られている事実です。潰瘍面積のパーセント減少は、結果として測定する必要があります。 患者と HRQoL の観点から、足潰瘍の治癒は、切断のような有害なエンドポイントよりも有益な結果と見なすことができます。

神経障害性潰瘍患者を対象とした創傷治癒試験の 6 つの対照群のメタ分析では、潰瘍の 24% が 12 週で治癒し、20 週で 31% しか治癒しませんでした。 しかし、これらのデータは選択バイアスの影響を受けている可能性が高く、複数の併存疾患を持つ高齢患者は通常、そのような試験から除外され、フォローアップは短く、治療は最適ではなく、DFU における集中的な血糖コントロールの必要性の証拠でした。糖尿病性足潰瘍の治癒における高血糖と血糖コントロールの重要性について以下に説明します。

多施設研究では、足潰瘍のある参加者のほぼ半数で血糖コントロールが不十分であることが明らかであり、49% が HbA1c (血糖測定値) レベルが 8.4% を超えていました。

ジョン・ホプキンス創傷センターで実施された 183 人の糖尿病患者の後ろ向きコホート研究では、HbA1c が創傷治癒率の重要な臨床的予測因子であることがわかりました。 平均HbA1cは8.0%でした。 HbA1c レベルが 1% 上昇するごとに、1 日あたりの創傷治癒率は 0.028 cm² ずつ減少しました (95% CI: 0.003 から 0.054)。 これは、神経障害 (n = 109)、喫煙状態 (n = 121)、および末梢動脈疾患 (n = 53) の存在とは無関係でした。 この研究は、患者が受けた抗糖尿病治療に光を当てませんでした.

米国中西部の外来創傷ケア クリニックで 3 年間実施された 63 人の糖尿病患者の別のレトロスペクティブ研究では、潰瘍閉鎖に最も近い HbA1c 値が 5.3 から 12.3 の範囲であることがわかりました (平均 7.68 [SD、1.81])。 また、HbA1cレベルが高い患者は創傷治癒を経験しましたが、HbA1cレベルが低い患者よりも有意に長い期間でした. このサンプルの約 80% (n = 50) に末梢血管疾患があり、60% 以上 (n = 39) に腎疾患がありました。 ここでも研究者は、患者が受けている抗糖尿病治療については触れていません。

インドの前向き研究 (2 年以上) では、糖尿病性潰瘍の治癒率の予測因子としての HbA1c の概念が調査されています。 100 人の糖尿病患者を 2 つのグループに均等に分け、グループ A とグループ B の平均 HbA1c レベルは 6.50 ± 0.441、平均値は 10.40 ± 1.550 でした。 その後、標準的な治療プロトコルに従い、潰瘍の面積、長さ、幅の平均減少を測定しました。統計的に有意な差は、P < 0.0001 で 2 つのグループ間で 1 日あたりの平均面積変化に見られました。 ただし、この研究では、コントロールされていない糖尿病サブグループにおける集中的な血糖治療の効果は調査されていません。

スペインのバルセロナの研究者は、血糖コントロールに関連する食細胞活動の障害の問題と、この障害が血糖値の改善後に元に戻せるかどうかに取り組んだ. 彼らの症例対照研究では、21 人のタイプ 2 DM と 21 人の健康なボランティアが前向きに募集されました。 ベースライン HbA1c は 2 型糖尿病患者で 8.78 ± 2.01 であったのに対し、健康なボランティアでは 5.79 ± 0.45 でした。 ベースライン FBG は 2 型糖尿病患者で 9.49 ± 3.15 であったのに対し、健康なボランティアでは 5.73 ± 0.83 でした。 フローサイトメトリーを使用することで、2 型糖尿病患者は非糖尿病患者と比較して活性化マクロファージの割合が低いと推測できました (54.00618.93 対 68.53612.77%; p = 0.006)。 また、貪食活性と空腹時グルコースとの間には有意な負の相関があります (r = 20.619, p = 0.004) および HbA1c (r = 20.506、 p = 0.019) が検出されました。 彼らの介入研究では、12 人の以前の 2 型糖尿病患者が入院し、5 日間集中的に治療されました (9 ポイントの血糖プロファイル)。 代謝最適化を受けたこれらの患者では、食作用の有意な増加が観察されました (p = 0.029)。 研究者らは、短期間の血糖コントロール後の貪食機能障害の可逆性は、糖尿病環境の正常化だけでなく、外因性インスリンの影響にも起因する可能性があると仮定した.

米国オレゴン州で実施された別の前向き研究では、さまざまな糖尿病治療レジメンが糖尿病性足潰瘍の治癒に影響するかどうかが調査されました。 この研究では、85 人の患者が 2 年間追跡調査されました。 インスリン治療は、52 (61.2%) のケースで糖尿病管理の一部でした。 インスリン療法は、創傷治癒率を有意に増加させた(30.3% [20/66 潰瘍] 対 9.8% [4/41 潰瘍]) (p=0.013)。 多変量ランダム効果ロジスティック回帰モデルにおいて、年齢、性別、喫煙状況、糖尿病の種類、高血圧、慢性腎臓病、末梢動脈疾患、経口血糖降下薬の使用、創傷感染、関与する側、シャルコー変形の存在、壊疽、骨髄炎で調整X線、および血清ヘモグロビンA1Cレベル、インスリン治療は完全な治癒の可能性が高いことに関連していました（ベータ±SE：15.2±6.1、 P=0.013)。

コクランのシステマティック レビューでは、1 型および 2 型糖尿病患者の足潰瘍の治療に対する従来のコントロールと比較した集中的な血糖コントロールの効果を評価することを目的としていました。 著者らは、公開された資料と未公開の資料の両方で証拠を探しました。 彼らは、足潰瘍の転帰に対する集中的な血糖コントロールと従来の血糖コントロールの影響をうまく調査した臨床試験を見つけることができませんでした. 研究者は、糖尿病性足潰瘍の参加者の創傷治癒を主な目的として、集中的な血糖コントロールと従来の治療との比較で無作為対照試験を実施することにより、この欠落を埋めたいと考えています。