Интенсивный гликемический контроль для заживления диабетической язвы стопы (INGLOBE)

БРЕМЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ По данным Международной диабетической федерации, к 2040 году в мире будет насчитываться более 642 миллионов человек с диабетом. Язва диабетической стопы (ДЯ) является одним из самых серьезных, наиболее дорогостоящих и иногда угрожающих жизни осложнений диабета. Пожизненная частота возникновения язвы стопы при сахарном диабете достигает 25%. Как распространенность, так и заболеваемость ДФУ выше в развивающихся странах из-за множества факторов, таких как бедность, плохая санитария и гигиена, ходьба босиком, отсутствие образования, плохой доступ к здравоохранению.

Заболеваемость и госпитализация, связанные с ДФУ, резко возросли. Одно исследование показало, что 20% госпитализаций пациентов с диабетом были связаны с ДФУ. 56% язв становятся инфицированными, и 1 из 5 из них требует некоторой ампутации. Кроме того, прогнозируется, что 15% диабетических язв стопы приводят к ампутациям нижних конечностей, а 85% пациентов с диабетом, перенесших ампутации нижних конечностей, имели язву до ампутация. Пятилетняя относительная смертность после диабетической язвы стопы составляет 48%, уступая только раку легкого.

Развитию ДФУ приписывают множество факторов риска, включая мужской пол, продолжительность диабета >10 лет, пожилой возраст, снижение зрения, заболевания периферических сосудов, высокий ИМТ, сенсорную невропатию, ретинопатию, нефропатию, HbA1c, деформацию стопы, высокое подошвенное давление. , неправильный уход за ногами, ходьба босиком и т. д. Из DCCT получены убедительные доказательства того, что строгий гликемический контроль может уменьшить все осложнения, связанные с диабетом. Есть и другие исследования, демонстрирующие улучшение при невропатии и заболеваниях периферических сосудов в результате строгого гликемического контроля. Однако конкретных доказательств/вмешательств для профилактики ДФУ нет.

НАРУШЕНИЕ ЗАЖИВАНИЯ РАН ПРИ ДИАБЕТЕ Заживление ран при диабете нарушается на нескольких стадиях. Дефекты наблюдаются как на клеточном, так и на молекулярном уровне. Внешние факторы, такие как механическое напряжение, травма и ишемия, негативно влияют на процесс заживления. Было показано, что гипергликемия сама по себе оказывает пагубное влияние на заживление ран из-за образования конечных продуктов гликирования (AGE) и активных форм кислорода (ROS), которые вызывают выработку воспалительных молекул (TNF-α, IL-1) и препятствуют синтезу коллагена. . Наблюдается вмешательство в синтез коллагена из-за повышенной экспрессии матриксных металлопротеиназ.

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИССЛЕДОВАНИЯМИ В ЭТОЙ ОБЛАСТИ С клиническими ориентирами, установленными крупными исследованиями, такими как UKPDS, клиницистам часто бывает трудно с этической точки зрения проводить любое исследование, изучающее эффекты интенсивного и обычного контроля гликемии. Даже при демонстрации клинической пользы, связанной с интенсивным гликемическим контролем, набор и последующее наблюдение субъектов представляет собой сложную задачу. Многие пациенты с диабетом слабы и имеют множественные сопутствующие заболевания, которые делают их неспособными выполнять такие вмешательства. Интенсивный гликемический контроль делает этих людей склонными к пагубным последствиям гипогликемии. В исследовании, изучающем влияние гипергликемии и интенсивного гликемического контроля на заживление ДФУ, авторы столкнулись со многими проблемами при наборе и распределении пациентов. Это испытание было завершено без каких-либо результатов.

Существуют заметные различия в определении интенсивного гликемического контроля между руководствами и испытаниями. Большинство текущих целевых показателей гликемии для диабета основаны на нескольких новаторских испытаниях, в которых изучались эффекты интенсивного гликемического контроля по сравнению с традиционными методами лечения. Важно отметить, что положительное влияние интенсивного гликемического контроля на микрососудистые осложнения проявилось более чем через пять лет, и преимущества были менее выражены у людей с поздними стадиями диабета 2 типа по сравнению с людьми с впервые выявленным диабетом 2 типа. Тем не менее, специфические исходы диабетической язвы стопы не изучались или игнорировались в этих исследованиях. Следовательно, на новых исследователях лежит ответственность за изучение результатов DFU через призму интенсивного гликемического контроля.

Во многих исследованиях, посвященных интенсивному и обычному гликемическому контролю, ампутация нижних конечностей была критерием исхода. Об этом исходе не сообщалось в связи с наличием, развитием или заживлением язв стопы. Ампутация была обусловлена ​​простотой измерения и определенным характером такой практической конечной точки. Однако существуют несоответствия в истинной оценке ампутации как исхода. UKPDS определяет ампутацию как серьезное осложнение конечности, требующее ампутации нижней конечности пальца или любой конечности по любой причине, и включает ампутации пальцев, которые обычно классифицируются как малые ампутации. Кокрановский обзор пришел к выводу, что интенсивный контроль уровня глюкозы снижает риск ампутации на 36% при диабете 2 типа (ОР 0,64, 95% ДИ: 0,43–0,95; 6960 участников в восьми испытаниях). Однако эта информация была основана на ампутациях, определенных несколькими способами (включая как малые, так и большие ампутации). Хотя эти данные свидетельствуют об эффективности интенсивного контроля гликемии в предотвращении ампутаций, его точная корреляция с заживлением язв стопы остается без ответа. Известно, что язвы стопы часто предшествуют ампутации, поэтому специфические для язвы меры, такие как время до заживления язвы, процентное уменьшение площади язвы необходимо измерять как результат. С точки зрения пациента и HRQoL заживление язвы стопы можно рассматривать как положительный результат по сравнению с такой опасной конечной точкой, как ампутация.

В метаанализе шести контрольных групп исследований по заживлению ран у пациентов с невропатической язвой 24% язв заживали через 12 недель и только 31% через 20 недель. Но на эти данные, вероятно, повлияла систематическая ошибка отбора, поскольку пожилые пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями обычно исключаются из таких исследований, период наблюдения был коротким, а лечение неоптимальным и неэффективным. важность гипергликемии и гликемического контроля при заживлении диабетической язвы стопы описана ниже.

В многоцентровом исследовании плохой контроль гликемии (глюкозы в крови) был очевиден почти у половины участников с язвами стопы, при этом у 49% уровень HbA1c (гликемический показатель) превышал 8,4%.

В ретроспективном когортном исследовании 183 пациентов с диабетом, проведенном в Раневом центре Джона Хопкинса, было замечено, что HbA1c является важным клиническим предиктором скорости заживления ран. Среднее значение HbA1c составило 8,0%. На каждое повышение уровня HbA1c на 1% ежедневная скорость заживления ран снижалась на 0,028 см² в день (95% ДИ: от 0,003 до 0,054). Это не зависело от наличия невропатии (n=109), курения (n=121) и заболевания периферических артерий (n=53). Исследование не пролило свет на противодиабетическое лечение, которое получали пациенты.

В другом ретроспективном исследовании 63 пациентов с диабетом, проводившемся в амбулаторной клинике Среднего Запада по лечению ран в США в течение 3 лет, было замечено, что значения HbA1c, наиболее близкие к закрытию язвы, варьировались от 5,3 до 12,3 (среднее значение 7,68 [SD, 1,81]). Также было обнаружено, что у пациентов с более высоким уровнем HbA1c заживление ран происходило, но в течение значительно более длительного периода, чем у пациентов с более низким уровнем HbA1c. Приблизительно 80 % этой выборки (n = 50) имели заболевание периферических сосудов и более 60 % (n = 39) — почечное заболевание. Здесь также исследователи не упомянули антидиабетическое лечение, которое получали пациенты.

В индийском проспективном исследовании (более 2 лет) изучалась концепция HbA1c как предиктора скорости заживления диабетических язв. 100 больных сахарным диабетом были поровну разделены на 2 группы со средним уровнем HbA1c 6,50 ± 0,441 в группе А и группе В со средним значением 10,40 ± 1,550. Впоследствии следовали стандартным протоколам лечения и измеряли среднее уменьшение площади, длины и ширины язвы; статистически значимая разница была обнаружена в среднем изменении площади за день между двумя группами с P<0,0001. Однако в исследовании не изучалось влияние интенсивного гликемического лечения в подгруппе пациентов с неконтролируемым диабетом.

Исследователи в Барселоне, Испания, рассмотрели вопрос о нарушении фагоцитарной активности в отношении гликемического контроля и вопрос о том, может ли это нарушение быть обратимым после улучшения уровня глюкозы в крови. В их исследовании случай-контроль проспективно был набран 21 СД 2 типа и 21 здоровый доброволец. Исходный уровень HbA1c составил 8,78 ± 2,01 у больных СД2, тогда как у здоровых добровольцев он был 5,79 ± 0,45. Исходный уровень FBG составил 9,49 ± 3,15 у больных СД2, тогда как у здоровых добровольцев он был 5,73 ± 0,83. С помощью проточной цитометрии они смогли сделать вывод, что у пациентов с диабетом 2 типа наблюдается более низкий процент активированных макрофагов по сравнению с субъектами без диабета (54,00618,93). против 68,53612,77%; р = 0,006). Также выявлены значимые отрицательные корреляции между фагоцитарной активностью и уровнем глюкозы натощак (r = 20,619, р = 0,004) и HbA1c (r = 20,506, р = 0,019). В их интервенционном исследовании 12 пациентов с СД2 ранее были госпитализированы и получали интенсивное лечение (9-точечный профиль глюкозы в крови) в течение 5 дней. У этих пациентов, прошедших метаболическую оптимизацию, наблюдалось достоверное повышение фагоцитарной активности (р = 0,029). Исследователи постулировали, что обратимость дисфункции фагоцитоза после короткого периода гликемического контроля могла быть связана не только с нормализацией диабетической среды, но и с эффектом экзогенного инсулина.

Другое проспективное исследование, проведенное в штате Орегон, США, изучало, влияют ли различные схемы лечения диабета на заживление диабетических язв стопы. В этом исследовании 85 пациентов находились под наблюдением в течение 2 лет. В 52 (61,2%) случаях лечение инсулином не проводилось в рамках лечения сахарного диабета. Инсулинотерапия значительно увеличивала скорость заживления ран (30,3% [20/66 язв] против 9,8% [4/41 язв]) (р=0,013). В многомерной модели логистической регрессии со случайным эффектом с поправкой на возраст, пол, статус курения, тип диабета, гипертензию, хроническую болезнь почек, заболевание периферических артерий, пероральное гипогликемическое применение, раневую инфекцию, пораженную сторону, наличие деформации Шарко, гангрену, остеомиелит на рентгенограммы и уровень гемоглобина A1C в сыворотке, лечение инсулином было связано с более высокой вероятностью полного заживления (бета ± SE: 15,2 ± 6,1, Р=0,013).

В Кокрейновском систематическом обзоре, направленном на оценку влияния интенсивного гликемического контроля по сравнению с обычным контролем на лечение язв стопы у людей с диабетом 1 и 2 типа. Авторы искали доказательства как в опубликованных, так и в неопубликованных материалах. Они не смогли найти какие-либо клинические испытания, в которых бы успешно изучалось влияние интенсивного контроля гликемии по сравнению с обычным гликемическим контролем на исходы язв стопы. Исследователи хотят заполнить этот пробел, проведя рандомизированное контрольное исследование с основной целью заживления ран у участников диабетической язвы стопы при интенсивном гликемическом контроле по сравнению с традиционным лечением.