Intenzivní kontrola glykémie pro hojení vředů diabetické nohy (INGLOBE)

ZÁTĚŽ DIABETICKÉ NOHY Podle Mezinárodní diabetické federace bude do roku 2040 na světě více než 642 milionů lidí s diabetem. Diabetický vřed nohy (DFU) je jednou z nejzávažnějších, nejnákladnějších a někdy i život ohrožujících komplikací diabetu. Celoživotní výskyt vředů na nohou u diabetu je až 25 %. Prevalence i incidence DFU je vyšší v rozvojových zemích v důsledku mnoha faktorů, jako je chudoba, špatná hygiena a hygiena, chůze naboso, nedostatečné vzdělání, špatný přístup ke zdravotní péči.

Morbidita a hospitalizace související s DFU vykázaly raketový vzestup. Jedna studie ukázala, že 20 % přijetí u pacientů s diabetem bylo způsobeno DFU. 56 % vředů se nakazí a 1 z 5 z nich bude vyžadovat určitou úroveň amputace. Kromě toho se předpokládá, že 15 % diabetických vředů na nohou vede k amputacím dolních končetin a 85 % diabetických pacientů, kteří podstoupili amputaci dolních končetin, mělo vřed před amputace. Pětiletá relativní mortalita po diabetickém vředu na nohou je 48 %, druhá po rakovině plic.

Rozvoji DFU bylo přisuzováno více rizikových faktorů včetně mužského pohlaví, trvání diabetu > 10 let, vyšší věk, zhoršené vidění, onemocnění periferních cév, vysoký BMI, senzorická neuropatie, retinopatie, nefropatie, HbA1c, deformace chodidla, vysoký plantární tlak , špatné návyky péče o nohy, chůze naboso atd. Z DCCT existují pádné důkazy, že přísná kontrola glykémie může snížit všechny komplikace související s diabetem. Existují další studie prokazující zlepšení neuropatie a onemocnění periferních cév v důsledku přísné kontroly glykémie. Neexistuje však žádný konkrétní důkaz/intervence pro prevenci DFU.

Zhoršené hojení ran U CUKROVKY Hojení ran je u diabetu narušeno v několika stádiích. Defekty jsou pozorovány jak na buněčné, tak na molekulární úrovni. Vnější faktory, jako je mechanická zátěž, trauma a ischemie, negativně ovlivňují proces hojení. Ukázalo se, že samotná hyperglykémie má škodlivý účinek na hojení ran prostřednictvím tvorby konečných produktů pokročilé glykace (AGE) a reaktivních forem kyslíku (ROS), které indukují produkci zánětlivých molekul (TNF-α, IL-1) a interferují se syntézou kolagenu. . Dochází k interferenci v syntéze kolagenu v důsledku zvýšené exprese matricových metaloproteináz.

VÝZVY S VÝZKEM V TÉTO OBLASTI S klinickými měřítky stanovenými velkými studiemi, jako je UKPDS, je pro klinické lékaře často obtížné eticky provést jakoukoli studii zkoumající účinky intenzivní versus konvenční kontroly glykémie. I při prokázání klinického přínosu zahrnujícího intenzivní kontrolu glykemie je obtížný úkol získat i sledovat subjekty. Mnoho diabetických pacientů je křehkých a má četná komorbidita, která je činí neschopnými takové intervence následovat. Intenzivní kontrola glykémie činí tyto jedince náchylnými ke škodlivým účinkům hypoglykémie. Ve studii zkoumající účinek hyperglykémie a intenzivní kontroly glykémie na hojení DFU čelili autoři mnoha problémům při získávání a přidělování pacientů. Tento pokus byl dokončen bez jakýchkoliv výsledků.

Mezi směrnicemi a studiemi existují výrazné rozdíly v definici intenzivní kontroly glykemie. Většina současných glykemických cílů pro diabetes je založena na několika průkopnických studiích, které zkoumaly účinky intenzivní kontroly glykémie ve srovnání s konvenční léčbou. Důležité je, že příznivé účinky na mikrovaskulární komplikace používání intenzivní kontroly glykémie trvalo více než pět let, než se objevily, a přínosy byly méně výrazné u lidí s pokročilým diabetem 2. typu ve srovnání s těmi s nově vzniklým diabetem 2. typu. Nicméně specifické výsledky diabetického vředu na noze nebyly v těchto studiích studovány nebo opomíjeny. Je tedy na nových výzkumných pracovištích, aby studovali výsledky DFU prizmatem intenzivní kontroly glykémie.

V mnoha studiích zkoumajících intenzivní versus konvenční glykemickou kontrolu byla výsledným měřítkem amputace dolní končetiny. Tento výsledek nebyl hlášen ve vztahu k prezentaci, rozvoji nebo hojení ulcerace na nohou. Amputace byla způsobena snadností měření a definitivní povahou takového praktického koncového bodu. Existují však nekonzistence ve skutečném odhadu amputace jako výsledku. UKPDS definovala amputaci jako hlavní komplikaci končetiny vyžadující z jakéhokoli důvodu amputaci prstu nebo jakékoli končetiny a zahrnovala digitální amputace, které jsou obvykle klasifikovány jako drobné amputace. Cochranův přehled dospěl k závěru, že intenzivní kontrola glukózy snížila riziko amputace o 36 % u diabetu 2. typu (RR 0,64, 95% CI: 0,43 až 0,95; 6960 účastníků v osmi studiích). Tyto informace však byly založeny na amputacích definovaných několika způsoby (včetně malých i velkých amputací). Ačkoli tyto údaje poskytují důkazy pro podporu účinnosti intenzivní kontroly glykémie při prevenci amputací, jejich přesná korelace s hojením vředů na nohou zůstává nezodpovězena. Je známou skutečností, že ulcerace nohy často předchází amputaci, a proto jsou vředová specifická opatření, jako je doba do hojení vředu, procentuální snížení plochy vředu, je třeba měřit jako výsledek. Z pohledu pacienta a HRQoL může být hojení vředů na nohou považováno za prospěšný výsledek ve srovnání s poškozujícím koncovým bodem, jako je amputace.

V metaanalýze šesti kontrolních ramen studií hojení ran u pacientů s neuropatickým vředem bylo 24 % vředů zhojeno ve 12. týdnu a pouze 31 % ve 20. týdnu. Tato data však byla pravděpodobně ovlivněna zkreslením selekce, protože starší pacient s mnohočetnými komorbiditami je obvykle z takových studií vyloučen, sledování bylo krátké a léčba nebyla optimální a neprokázala potřebu INTENZIVNÍ KONTROLY GLYKEMIE V DFU Různé studie zdůrazňující význam hyperglykémie a kontroly glykémie při hojení vředů diabetické nohy jsou popsány níže.

V multicentrické studii byla špatná kontrola glykémie (glykemie) evidentní u téměř poloviny účastníků, kteří měli vředy na nohou, přičemž 49 % mělo hladinu HbA1c (glykemická míra) vyšší než 8,4 %.

V retrospektivní kohortové studii 183 diabetických pacientů provedené v John Hopkins Wound Center bylo vidět, že HbA1c je důležitým klinickým prediktorem rychlosti hojení ran. Průměrný HbA1c byl 8,0 %. Při každém zvýšení hladiny HbA1c o 1 % se denní hodnocení hojení ran snížilo o 0,028 cm² za den (95% CI: 0,003 až 0,054). To bylo bez ohledu na přítomnost neuropatie (n=109), kouření (n=121) a onemocnění periferních tepen (n=53). Studie nevrhla žádné světlo na antidiabetickou léčbu, kterou pacienti dostávali.

V další retrospektivní studii 63 diabetických pacientů provedené na středozápadní klinice pro ambulantní péči o rány v USA po dobu 3 let bylo vidět, že hodnoty HbA1c nejblíže uzavření vředu se pohybovaly od 5,3 do 12,3 (průměr 7,68 [SD, 1,81]). Bylo také zjištěno, že u pacientů s vyššími hladinami HbA1c sice došlo k hojení ran, ale ve výrazně delším období než u pacientů s nižším HbA1c. Přibližně 80 % z tohoto vzorku (n = 50) mělo onemocnění periferních cév a více než 60 % (n = 39) onemocnění hadren. Zde také vyšetřovatelé nezmínili antidiabetickou léčbu, kterou pacienti dostávají.

Indická prospektivní studie (přes 2 roky) zkoumala koncept HbA1c jako prediktor rychlosti hojení u diabetických vředů. 100 diabetických pacientů bylo rovnoměrně rozděleno do 2 skupin s průměrnými hladinami HbA1c 6,50 ± 0,441 ve skupině A a skupině B s průměrnou hodnotou 10,40 ± 1,550. Následně byly dodrženy standardní léčebné protokoly a byla měřena průměrná redukce plochy vředu, délky a šířky; byl zjištěn statisticky významný rozdíl v průměrné změně plochy za den mezi dvěma skupinami s P<0,0001. Studie však nezkoumala vliv intenzivní glykemické léčby v podskupině nekontrolovaných diabetiků.

Výzkumníci v Barceloně ve Španělsku se zabývali problémem zhoršení fagocytární aktivity ve vztahu ke kontrole glykémie a tím, zda by toto zhoršení mohlo být reverzibilní po zlepšení hladin glukózy v krvi. V jejich případové kontrolní studii bylo prospektivně přijato 21 DM 2. typu a 21 zdravých dobrovolníků. Výchozí hodnota HbA1c byla 8,78 ± 2,01 u pacientů s T2DM, zatímco u zdravých dobrovolníků byla 5,79 ± 0,45. Výchozí hodnota FBG byla 9,49 ± 3,15 u pacientů s T2DM, zatímco u zdravých dobrovolníků byla 5,73 ± 0,83. Pomocí průtokové cytometrie byli schopni odvodit, že pacienti s diabetem 2. typu vykazovali nižší procento aktivovaných makrofágů ve srovnání s nediabetiky (54.00618.93 vs 68,53612,77 %; p = 0,006). Také signifikantní negativní korelace mezi fagocytární aktivitou a glukózou nalačno (r = 20,619, p = 0,004) a HbA1c (r = 20,506, p = 0,019). V jejich intervenční studii bylo přijato a intenzivně léčeno 12 předchozích pacientů s T2DM (9bodový glykemický profil) po dobu 5 dnů. U těchto pacientů, kteří podstoupili metabolickou optimalizaci, bylo pozorováno významné zvýšení fagocytární aktivity (p = 0,029). Výzkumníci předpokládali, že reverzibilitu dysfunkce fagocytózy po krátkém období kontroly glykémie lze připsat nejen normalizaci diabetického prostředí, ale také účinku exogenního inzulínu.

Další prospektivní studie provedená v Oregonu v USA zkoumala, zda různé režimy léčby diabetu ovlivňují hojení vředů na diabetické noze. V této studii bylo sledováno 85 pacientů po dobu 2 let. Inzulínová léčba byla součástí léčby diabetu v 52 (61,2 %) případech. Inzulínová terapie významně zvýšila rychlost hojení ran (30,3 % [20/66 vředů] vs. 9,8 % [4/41 vředů]) (p=0,013). V modelu logistické regrese s více proměnnými s náhodným efektem, přizpůsobení pro věk, pohlaví, kouření, typ diabetu, hypertenze, chronické onemocnění ledvin, onemocnění periferních tepen, perorální hypoglykemické použití, infekce rány, postižená strana, přítomnost Charcotovy deformity, gangréna, osteomyelitida na rentgenem a hladinami hemoglobinu A1C v séru byla léčba inzulínem spojena s vyšší šancí na úplné vyléčení (beta±SE: 15,2±6,1, P = 0,013).

V systematickém přehledu Cochrane zaměřeném na posouzení účinků intenzivní kontroly glykémie ve srovnání s konvenční kontrolou na léčbu vředů na nohou u lidí s diabetem 1. a 2. typu. Autoři hledali důkazy v publikovaných i nepublikovaných materiálech. Nebyli schopni najít žádné klinické studie, které by úspěšně zkoumaly dopad intenzivní versus konvenční kontroly glykémie na výsledky vředů na nohou. Výzkumníci chtějí tuto mezeru zaplnit provedením randomizované kontrolní studie s primárním cílem hojení ran u účastníků diabetického vředu na noze při intenzivní kontrole glykémie oproti konvenční léčbě.