Controle glicêmico intensivo para cicatrização de úlcera do pé diabético (INGLOBE)

CARGA DO PÉ DIABÉTICO De acordo com a Federação Internacional de Diabéticos, haverá mais de 642 milhões de pessoas com diabetes no mundo até 2040. A úlcera do pé diabético (DFU) é uma das complicações mais sérias, mais caras e, às vezes, fatais do diabetes. A incidência ao longo da vida da ocorrência de úlceras no pé em diabéticos é de até 25%. Tanto a prevalência quanto a incidência de DFU são maiores nos países em desenvolvimento devido a vários fatores, como pobreza, falta de saneamento e higiene, andar descalço, falta de educação, acesso precário aos cuidados de saúde.

A morbidade e hospitalização relacionadas à DFU mostraram um aumento meteórico. Um estudo mostrou que 20% das admissões em pacientes com diabetes foram devido a DFU. 56% das úlceras são infectadas e 1 em cada 5 delas exigirá algum nível de amputação. amputação. A mortalidade relativa de 5 anos após a úlcera do pé diabético é de 48%, perdendo apenas para o câncer de pulmão.

Múltiplos fatores de risco foram atribuídos ao desenvolvimento de DFU, incluindo sexo masculino, duração do diabetes >10 anos, idade avançada, visão diminuída, doença vascular periférica, IMC alto, neuropatia sensorial, retinopatia, nefropatia, HbA1c, deformidade do pé, altas pressões plantares , maus hábitos de cuidados com os pés, andar descalço, etc. A partir do DCCT, existem evidências robustas de que o controle glicêmico rigoroso pode diminuir todas as complicações relacionadas ao diabetes. Existem outros estudos que demonstram melhorias na neuropatia e na doença vascular periférica como resultado do controle glicêmico rigoroso. No entanto, não há evidência/intervenção específica para prevenção de DFU.

CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS PREJUDICADA NO DIABETES A cicatrização de feridas é prejudicada no diabetes em vários estágios. Os defeitos são observados em níveis celulares e moleculares. Fatores extrínsecos como estresse mecânico, trauma e isquemia influenciam negativamente no processo de cicatrização. A própria hiperglicemia demonstrou ter efeito deletério na cicatrização de feridas por meio da formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) e espécies reativas de oxigênio (ROS) que induzem a produção de moléculas inflamatórias (TNF-α, IL-1) e interferem na síntese de colágeno . Há interferência na síntese de colágeno devido ao aumento da expressão de metaloproteinases de matriz.

DESAFIOS DA PESQUISA NESTA ÁREA Com os parâmetros clínicos estabelecidos por grandes estudos como o UKPDS, muitas vezes é difícil para os médicos conduzir eticamente qualquer estudo investigando os efeitos do controle glicêmico intensivo versus convencional. Mesmo demonstrando o benefício clínico envolvendo o controle glicêmico intensivo, é uma tarefa difícil recrutar e acompanhar os indivíduos. Muitos pacientes diabéticos são frágeis e têm múltiplas comorbidades que os tornam incapazes de seguir tais intervenções. O controle glicêmico intensivo torna esses indivíduos propensos aos efeitos prejudiciais da hipoglicemia. Em um estudo que investigou o efeito da hiperglicemia e do controle glicêmico intensivo na cura da DFU, os autores enfrentaram muitos desafios no recrutamento e na alocação dos pacientes. Este julgamento foi concluído sem quaisquer resultados.

Há uma variação acentuada na definição de controle glicêmico intensivo entre as diretrizes e os ensaios. A maioria das metas glicêmicas atuais para diabetes são baseadas em vários ensaios pioneiros que investigaram os efeitos do controle glicêmico intensivo em comparação com os tratamentos convencionais. É importante ressaltar que os efeitos benéficos sobre as complicações microvasculares do uso do controle glicêmico intensivo levaram mais de cinco anos para surgir, e os benefícios foram menos pronunciados para pessoas com diabetes tipo 2 avançado em comparação com aquelas com diabetes tipo 2 de início recente. No entanto, os resultados específicos da úlcera do pé diabético não foram estudados ou negligenciados nesses ensaios. Assim, a responsabilidade recai sobre os novos investigadores para estudar os resultados em DFU através do prisma do controle glicêmico intensivo.

Em muitos estudos investigando o controle glicêmico intensivo versus convencional, a amputação de membros inferiores foi uma medida de resultado. Este resultado não foi relatado em relação à apresentação, desenvolvimento ou cicatrização da ulceração do pé. A amputação deveu-se à facilidade de medição e à natureza definitiva de um ponto final tão prático. No entanto, existem inconsistências na verdadeira estimativa da amputação como resultado. O UKPDS definiu a amputação como uma complicação importante do membro que requer a amputação de um dedo ou de qualquer membro inferior por qualquer motivo e incluiu amputações digitais que geralmente são classificadas como amputações menores. Uma revisão da Cochrane concluiu que o controle intensivo da glicose reduziu o risco de amputação em 36% no diabetes tipo 2 (RR 0,64, IC 95%: 0,43 a 0,95; 6.960 participantes em oito ensaios). No entanto, esta informação foi baseada em amputações definidas de várias maneiras (incluindo amputações menores e maiores). Embora esses dados forneçam evidências para endossar a eficácia do controle glicêmico intensivo na prevenção de amputações, sua correlação exata com a cicatrização da úlcera do pé permanece sem resposta. redução percentual na área da úlcera, precisam ser medidos como um resultado. Do ponto de vista do paciente e da QVRS, a cicatrização da úlcera do pé pode ser vista como um resultado benéfico em relação a um desfecho prejudicial, como a amputação.

Em uma meta-análise dos seis braços de controle de ensaios de cicatrização de feridas em pacientes com úlcera neuropática, 24% das úlceras foram curadas em 12 semanas e apenas 31% em 20 semanas. Mas esses dados provavelmente foram influenciados pelo viés de seleção, já que o paciente idoso com múltiplas comorbidades é geralmente excluído de tais estudos, o acompanhamento foi curto e o tratamento foi abaixo do ideal e não importância da hiperglicemia e do controle glicêmico na cicatrização da úlcera do pé diabético são descritos a seguir.

Em um estudo multicêntrico, o baixo controle glicêmico (glicemia) foi evidente em quase metade dos participantes que tiveram úlceras nos pés, com 49% tendo um nível de HbA1c (medida glicêmica) acima de 8,4%.

Em um estudo de coorte retrospectivo de 183 pacientes diabéticos conduzido no John Hopkins Wound Center, observou-se que a HbA1c era um importante preditor clínico da taxa de cicatrização de feridas. A média de HbA1c foi de 8,0%. Para cada aumento de 1% no nível de HbA1c, a taxa diária de cicatrização de feridas diminuiu 0,028 cm² por dia (95% CI: 0,003 a 0,054). Isso ocorreu independentemente da presença de neuropatia (n=109), tabagismo (n=121) e doença arterial periférica (n=53). O estudo não lançou nenhuma luz sobre o tratamento antidiabético recebido pelos pacientes.

Em outro estudo retrospectivo de 63 pacientes diabéticos conduzido em uma clínica ambulatorial de tratamento de feridas nos Estados Unidos por 3 anos, observou-se que os valores de HbA1c mais próximos do fechamento da úlcera variaram de 5,3 a 12,3 (média de 7,68 [DP, 1,81]). Verificou-se também que pacientes com níveis mais altos de HbA1c apresentaram cicatrização de feridas, mas em um período significativamente mais longo do que aqueles com níveis mais baixos de HbA1c. Aproximadamente 80% desta amostra (n = 50) apresentava doença vascular periférica e mais de 60% (n = 39) doença renal. Aqui também os investigadores não mencionaram o tratamento antidiabético recebido pelos pacientes.

Um estudo prospectivo indiano (mais de 2 anos) explorou o conceito de HbA1c como preditor da taxa de cicatrização em úlceras diabéticas. 100 pacientes diabéticos foram igualmente divididos em 2 grupos com níveis médios de HbA1c de 6,50 ± 0,441 no Grupo A e Grupo B com valor médio de 10,40 ± 1,550. Posteriormente, protocolos de tratamento padrão foram seguidos e a redução média na área, comprimento e largura da úlcera foram medidos; uma diferença estatisticamente significativa foi encontrada na mudança de área média por dia entre os dois grupos com P<0,0001. No entanto, o estudo não explorou o efeito do tratamento glicêmico intensivo no subgrupo diabético não controlado.

Investigadores em Barcelona, ​​Espanha, abordaram a questão do comprometimento da atividade fagocítica em relação ao controle glicêmico e se esse comprometimento poderia ou não ser reversível após a melhora dos níveis de glicose no sangue. Em seu estudo de caso-controle, 21 DM tipo 2 e 21 voluntários saudáveis ​​foram recrutados prospectivamente. A HbA1c basal foi de 8,78 ± 2,01 em pacientes com DM2, enquanto foi de 5,79 ± 0,45 em voluntários saudáveis. A FBG basal foi de 9,49 ± 3,15 em pacientes com DM2, enquanto foi de 5,73 ± 0,83 em voluntários saudáveis. Por meio de citometria de fluxo, eles foram capazes de deduzir que os pacientes diabéticos tipo 2 apresentavam uma porcentagem menor de macrófagos ativados em comparação com indivíduos não diabéticos (54.00618.93 vs 68,53612,77%; p = 0,006). Além disso, correlações negativas significativas entre atividade fagocítica e glicose em jejum (r = 20,619, p = 0,004) e HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) foram detectados. Em seu estudo de intervenção, 12 pacientes anteriores com DM2 foram internados e tratados intensivamente (perfil de glicose no sangue de 9 pontos) por 5 dias. Nesses pacientes submetidos à otimização metabólica, observou-se aumento significativo da atividade fagocitária (p = 0,029). Os investigadores postularam que a reversibilidade da disfunção da fagocitose após um curto período de controle glicêmico pode ter sido atribuída não apenas à normalização do meio diabético, mas também ao efeito da insulina exógena.

Outro estudo prospectivo realizado em Oregon, EUA, investigou se diferentes regimes de tratamento para diabéticos afetam a cicatrização de úlceras de pé diabético. Neste estudo, 85 pacientes foram acompanhados por um período de 2 anos. O tratamento com insulina fazia parte do controle do diabetes em 52 (61,2%) casos. A terapia com insulina aumentou significativamente a taxa de cicatrização de feridas (30,3% [20/66 úlceras] vs. 9,8% [4/41 úlceras]) (p=0,013). Em modelo de regressão logística de efeito multivariado, ajuste para idade, sexo, tabagismo, tipo de diabetes, hipertensão, doença renal crônica, doença arterial periférica, uso de hipoglicemiantes orais, infecção de ferida, lado envolvido, presença de deformidade de Charcot, gangrena, osteomielite em raios-x e os níveis séricos de hemoglobina A1C, o tratamento com insulina foi associado a uma maior chance de cura completa (beta ± SE: 15,2 ± 6,1, P=0,013).

Em uma revisão sistemática Cochrane, objetivou-se avaliar os efeitos do controle glicêmico intensivo comparado ao controle convencional no tratamento de úlceras nos pés em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2. Os autores procuraram evidências em material publicado e não publicado. Eles não conseguiram encontrar nenhum ensaio clínico que tivesse investigado com sucesso o impacto do controle glicêmico intensivo versus convencional nos resultados da úlcera do pé. Os investigadores querem preencher esta lacuna conduzindo um estudo de controle randomizado com o objetivo principal de cicatrização de feridas em participantes com úlcera de pé diabético sob controle glicêmico intensivo versus tratamento convencional.