Intensywna kontrola glikemii w leczeniu owrzodzeń stopy cukrzycowej (INGLOBE)

OBCIĄŻENIE STOPĄ CUKRZYCOWĄ Według Międzynarodowej Federacji Diabetycznej do 2040 roku na świecie będzie ponad 642 milionów chorych na cukrzycę. Cukrzycowy owrzodzenie stopy (ZSC) jest jednym z najpoważniejszych, najbardziej kosztownych i czasami zagrażających życiu powikłań cukrzycy. Częstość występowania owrzodzeń stopy w przebiegu cukrzycy wynosi do 25%. Zarówno rozpowszechnienie, jak i częstość występowania ZSC jest wyższa w krajach rozwijających się z powodu wielu czynników, takich jak ubóstwo, złe warunki sanitarne i higieniczne, chodzenie boso, brak edukacji, słaby dostęp do opieki zdrowotnej.

Zachorowalność i hospitalizacje związane z ZSC wykazały błyskawiczny wzrost. Jedno z badań wykazało, że 20% przyjęć pacjentów z cukrzycą było spowodowanych ZSC. 56% owrzodzeń ulega zakażeniu, a 1 na 5 z nich wymaga pewnego stopnia amputacji. Ponadto przewiduje się, że 15% owrzodzeń stopy cukrzycowej prowadzi do amputacji kończyn dolnych, a 85% pacjentów z cukrzycą, którzy przechodzą amputację kończyn dolnych, miało owrzodzenie przed amputacja. 5-letnia względna śmiertelność po owrzodzeniu stopy cukrzycowej wynosi 48%, ustępując jedynie rakowi płuc.

Do rozwoju ZSC przypisywano wiele czynników ryzyka, w tym płeć męską, czas trwania cukrzycy >10 lat, starszy wiek, pogorszenie wzroku, chorobę naczyń obwodowych, wysoki BMI, neuropatię czuciową, retinopatię, nefropatię, HbA1c, deformację stopy, wysokie ciśnienie podeszwowe , złe nawyki związane z pielęgnacją stóp, chodzenie boso itp. Z DCCT istnieją solidne dowody na to, że ścisła kontrola glikemii może zmniejszyć wszystkie powikłania związane z cukrzycą. Istnieją inne badania wykazujące poprawę w przypadku neuropatii i choroby naczyń obwodowych w wyniku ścisłej kontroli glikemii. Jednak nie ma konkretnych dowodów / interwencji dotyczących zapobiegania ZSC.

upośledzone gojenie się ran u chorych na cukrzycę Gojenie się ran u chorych na cukrzycę jest upośledzone na wielu etapach. Defekty obserwuje się zarówno na poziomie komórkowym, jak i molekularnym. Czynniki zewnętrzne, takie jak stres mechaniczny, uraz i niedokrwienie, negatywnie wpływają na proces gojenia. Wykazano, że sama hiperglikemia ma szkodliwy wpływ na gojenie się ran poprzez tworzenie końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE) i reaktywnych form tlenu (ROS), które indukują wytwarzanie cząsteczek zapalnych (TNF-α, IL-1) i zakłócają syntezę kolagenu . Występuje ingerencja w syntezę kolagenu z powodu zwiększonej ekspresji metaloproteinaz macierzy.

WYZWANIA ZWIĄZANE Z BADANIAMI W TEJ DZIEDZINIE Biorąc pod uwagę kliniczne punkty odniesienia ustalone w dużych badaniach, takich jak UKPDS, klinicystom często trudno jest etycznie przeprowadzić jakiekolwiek badanie oceniające wpływ intensywnej i konwencjonalnej kontroli glikemii. Nawet po wykazaniu korzyści klinicznych związanych z intensywną kontrolą glikemii rekrutacja i obserwacja pacjentów jest trudnym zadaniem. Wielu pacjentów z cukrzycą jest słabych i ma wiele współistniejących chorób, które uniemożliwiają im podjęcie takich interwencji. Intensywna kontrola glikemii sprawia, że ​​osoby te są podatne na szkodliwe skutki hipoglikemii. W badaniu badającym wpływ hiperglikemii i intensywnej kontroli glikemii na gojenie się ZSC autorzy stanęli przed wieloma wyzwaniami związanymi z rekrutacją i przydzielaniem pacjentów. Ta próba została zakończona bez żadnych wyników.

Istnieją znaczne różnice w definicjach intensywnej kontroli glikemii między wytycznymi a badaniami. Większość obecnych docelowych wartości glikemii dla cukrzycy opiera się na kilku pionierskich badaniach, w których oceniano wpływ intensywnej kontroli glikemii w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym. Co ważne, korzystny wpływ intensywnej kontroli glikemii na powikłania mikronaczyniowe pojawił się dopiero po ponad pięciu latach, a korzyści były mniej wyraźne u osób z zaawansowaną cukrzycą typu 2 w porównaniu z osobami z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Niemniej jednak w tych badaniach nie badano ani nie pomijano specyficznych wyników leczenia owrzodzeń stopy cukrzycowej. Dlatego na nowych badaczach spoczywa ciężar zbadania wyników w ZSC przez pryzmat intensywnej kontroli glikemii.

W wielu badaniach oceniających intensywną i konwencjonalną kontrolę glikemii miarą wyniku była amputacja kończyn dolnych. Wynik ten nie został zgłoszony w odniesieniu do prezentacji, rozwoju lub gojenia się owrzodzenia stopy. Amputacja wynikała z łatwości pomiaru i definitywnego charakteru takiego praktycznego punktu końcowego. Istnieją jednak niespójności w prawdziwym oszacowaniu amputacji jako wyniku. UKPDS zdefiniowało amputację jako poważne powikłanie kończyny wymagające amputacji palca lub dowolnej kończyny dolnej z jakiegokolwiek powodu i obejmowało amputacje palców, które zwykle klasyfikuje się jako drobne amputacje. W przeglądzie Cochrane stwierdzono, że intensywna kontrola glikemii zmniejsza ryzyko amputacji o 36% w cukrzycy typu 2 (RR 0,64, 95% CI: 0,43 do 0,95; 6960 uczestników w ośmiu badaniach). Jednak informacje te opierały się na amputacjach zdefiniowanych na kilka sposobów (w tym zarówno mniejszych, jak i większych amputacji). Chociaż dane te dostarczają dowodów potwierdzających skuteczność intensywnej kontroli glikemii w zapobieganiu amputacjom, jej dokładna korelacja z gojeniem się owrzodzeń stopy pozostaje bez odpowiedzi. Wiadomo, że owrzodzenie stopy często poprzedza amputację, dlatego specyficzne środki, takie jak czas do wygojenia owrzodzenia, procentowe zmniejszenie obszaru owrzodzenia należy zmierzyć jako wynik. Z punktu widzenia pacjenta i HRQoL, wygojenie owrzodzenia stopy może być postrzegane jako korzystny wynik w porównaniu do szkodliwego punktu końcowego, takiego jak amputacja.

W metaanalizie sześciu grup kontrolnych badań gojenia ran u pacjentów z owrzodzeniami neuropatycznymi wyleczono 24% owrzodzeń po 12 tygodniach i tylko 31% po 20 tygodniach. Jednak na te dane prawdopodobnie wpłynął błąd selekcji, ponieważ pacjenci w podeszłym wieku z wieloma chorobami współistniejącymi są zwykle wykluczani z takich badań, okres obserwacji był krótki, a leczenie nieoptymalne i nieskuteczne. znaczenie hiperglikemii i kontroli glikemii w leczeniu owrzodzeń stopy cukrzycowej opisano poniżej.

W wieloośrodkowym badaniu słaba kontrola glikemii (glikemii) była widoczna u prawie połowy uczestników z owrzodzeniami stopy, przy czym 49% miało poziom HbA1c (miara glikemii) powyżej 8,4%.

W retrospektywnym badaniu kohortowym 183 pacjentów z cukrzycą przeprowadzonym w John Hopkins Wound Center wykazano, że HbA1c jest ważnym klinicznym predyktorem szybkości gojenia się ran. Średnia wartość HbA1c wynosiła 8,0%. Na każdy wzrost poziomu HbA1c o 1 punkt procentowy dzienna ocena gojenia ran zmniejszała się o 0,028 cm² dziennie (95% CI: 0,003 do 0,054). Było to niezależne od obecności neuropatii (n=109), palenia tytoniu (n=121) i choroby tętnic obwodowych (n=53). Badanie nie rzuciło światła na leczenie przeciwcukrzycowe stosowane przez pacjentów.

W innym retrospektywnym badaniu z udziałem 63 pacjentów z cukrzycą, prowadzonym przez 3 lata w ambulatorium leczenia ran na Środkowym Zachodzie w USA, stwierdzono, że wartości HbA1c najbliższe zamknięciu owrzodzenia wahały się od 5,3 do 12,3 (średnia 7,68 [SD, 1,81]). Stwierdzono również, że pacjenci z wyższymi poziomami HbA1c doświadczali gojenia się ran, ale w znacznie dłuższym okresie niż ci z niższym poziomem HbA1c. Około 80% tej próby (n = 50) miało chorobę naczyń obwodowych, a ponad 60% (n = 39) chorobę nerek. Tutaj również badacze nie wspomnieli o leczeniu przeciwcukrzycowym otrzymywanym przez pacjentów.

Indyjskie badanie prospektywne (trwające ponad 2 lata) dotyczyło koncepcji HbA1c jako predyktora szybkości gojenia się owrzodzeń cukrzycowych. 100 chorych na cukrzycę równo podzielono na 2 grupy ze średnią wartością HbA1c 6,50 ± 0,441 w Grupie A i Grupie B ze średnią wartością 10,40 ± 1,550. Następnie stosowano standardowe protokoły leczenia i mierzono średnie zmniejszenie powierzchni, długości i szerokości owrzodzenia; stwierdzono statystycznie istotną różnicę w średniej zmianie powierzchni na dzień między dwiema grupami z P <0,0001. Jednak w badaniu nie zbadano wpływu intensywnego leczenia glikemii w niekontrolowanej podgrupie chorych na cukrzycę.

Badacze z Barcelony w Hiszpanii zajęli się kwestią upośledzenia aktywności fagocytarnej w odniesieniu do kontroli glikemii oraz tego, czy upośledzenie to może być odwracalne po poprawie poziomu glukozy we krwi. W ich badaniu kliniczno-kontrolnym zrekrutowano prospektywnie 21 osób z cukrzycą typu 2 i 21 zdrowych ochotników. Wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 8,78 ± 2,01 u pacjentów z cukrzycą typu 2, podczas gdy u zdrowych ochotników 5,79 ± 0,45. Wyjściowe FBG wynosiło 9,49 ± 3,15 u pacjentów z T2DM, podczas gdy u zdrowych ochotników było to 5,73 ± 0,83. Za pomocą cytometrii przepływowej byli w stanie wywnioskować, że pacjenci z cukrzycą typu 2 wykazywali niższy odsetek aktywowanych makrofagów w porównaniu z osobami bez cukrzycy (54.00618.93 w porównaniu z 68,53612,77%; p = 0,006). Również istotne ujemne korelacje między aktywnością fagocytarną a glukozą na czczo (r = 20,619, p = 0,004) i HbA1c (r = 20,506, p = 0,019). W ich badaniu interwencyjnym 12 poprzednich pacjentów z T2DM zostało przyjętych i leczonych intensywnie (9-punktowy profil glikemii) przez 5 dni. U pacjentów poddanych optymalizacji metabolicznej zaobserwowano istotny wzrost aktywności fagocytarnej (p = 0,029). Badacze postulowali, że odwracalność dysfunkcji fagocytozy po krótkim okresie kontroli glikemii mogła być związana nie tylko z normalizacją środowiska cukrzycowego, ale także z działaniem egzogennej insuliny.

W innym prospektywnym badaniu przeprowadzonym w Oregonie w USA oceniano, czy różne schematy leczenia cukrzycy wpływają na gojenie się owrzodzeń stopy cukrzycowej. W badaniu tym obserwowano 85 pacjentów przez okres 2 lat. Leczenie insuliną było uzupełnieniem leczenia cukrzycy w 52 (61,2%) przypadkach. Terapia insuliną znacząco zwiększyła szybkość gojenia się ran (30,3% [20/66 owrzodzeń] w porównaniu z 9,8% [4/41 owrzodzeń]) (p=0,013). W wieloczynnikowym modelu regresji logistycznej z efektem losowym, dostosowującym się do wieku, płci, palenia tytoniu, typu cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, przewlekłej choroby nerek, choroby tętnic obwodowych, doustnej hipoglikemii, infekcji rany, zajętej strony, obecności deformacji Charcota, zgorzeli, zapalenia kości i szpiku na rtg i stężenia hemoglobiny A1C w surowicy, leczenie insuliną wiązało się z większą szansą na całkowite wyleczenie (beta±SE: 15,2±6,1, P=0,013).

W przeglądzie systematycznym Cochrane, którego celem była ocena wpływu intensywnej kontroli glikemii w porównaniu z kontrolą konwencjonalną na leczenie owrzodzeń stóp u osób z cukrzycą typu 1 i typu 2. Autorzy szukali dowodów zarówno w opublikowanych, jak i niepublikowanych materiałach. Nie byli w stanie znaleźć żadnych badań klinicznych, w których z powodzeniem oceniano wpływ intensywnej i konwencjonalnej kontroli glikemii na wyniki leczenia owrzodzeń stopy. Badacze chcą wypełnić tę lukę, przeprowadzając randomizowane badanie kontrolne, którego głównym celem jest gojenie się ran u pacjentów z owrzodzeniem stopy cukrzycowej, którzy są poddawani intensywnej kontroli glikemii w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym.