Intensiv glykæmisk kontrol til heling af diabetisk fodsår (INGLOBE)

DIABETISK FODBYRDE Ifølge International Diabetic Federation vil der være over 642 millioner mennesker med diabetes i verden i 2040. Diabetisk fodsår (DFU) er en af ​​de mest alvorlige, dyreste og til tider livstruende komplikationer af diabetes. Livstidshyppigheden af ​​fodsår ved diabetes er op til 25 %. Både forekomsten og forekomsten af ​​DFU er højere i udviklingslandene på grund af en lang række faktorer som fattigdom, dårlig sanitet og hygiejne, barfodets gang, mangel på uddannelse, dårlig adgang til sundhedspleje.

DFU-relateret sygelighed og hospitalsindlæggelse har vist en meteorisk stigning. En undersøgelse viste, at 20 % af indlæggelserne hos patienter med diabetes skyldtes DFU. 56 % af sårene bliver inficeret, og 1 ud af 5 af disse vil kræve en vis grad af amputation. Derudover er det blevet fremskrevet, at 15 % af diabetiske fodsår resulterer i amputationer i nedre ekstremiteter, og 85 % af diabetiske patienter, der gennemgår amputationer i underekstremiteterne, havde et sår før amputation. Den 5-årige relative dødelighed efter diabetisk fodsår er 48 %, kun næst efter lungekræft.

Flere risikofaktorer er blevet tilskrevet udviklingen af ​​DFU, herunder mandligt køn, varighed af diabetes >10 år, ældre alder, nedsat syn, perifer vaskulær sygdom, højt BMI, sensorisk neuropati, retinopati, nefropati, HbA1c, foddeformitet, højt plantartryk , dårlige fodplejevaner, barfodets gang osv. Fra DCCT findes der solide beviser for, at streng glykæmisk kontrol kan mindske alle diabetiske relaterede komplikationer. Der er andre undersøgelser, der viser forbedringer i neuropati og perifer vaskulær sygdom som følge af streng glykæmisk kontrol. Der er dog ingen specifik evidens/intervention for DFU-forebyggelse.

NEDSÆTTET SÅRHELING HOS DIABETES Sårheling er svækket ved diabetes i flere stadier. Defekterne observeres på både cellulært og molekylært niveau. Ekstrinsiske faktorer som mekanisk stress, traumer og iskæmi påvirker helingsprocessen negativt. Hyperglykæmi i sig selv har vist sig at have en skadelig effekt på sårheling gennem dannelse af avancerede glycation slutprodukter (AGEs) & reactive oxygen species (ROS), som inducerer produktionen af ​​inflammatoriske molekyler (TNF-α, IL-1) og interfererer med kollagensyntesen . Der er interferens i kollagensyntese på grund af øget ekspression af matrixmetalloproteinaser.

UDFORDRINGER MED FORSKNING PÅ DETTE OMRÅDE Med de kliniske benchmarks, der er sat af store forsøg som UKPDS, er det ofte vanskeligt for klinikere etisk at udføre en undersøgelse, der undersøger virkningerne af intensiv versus konventionel glykæmisk kontrol. Selv når man demonstrerer den kliniske fordel ved intensiv glykæmisk kontrol, er det en vanskelig opgave at rekruttere såvel som at følge op på forsøgspersoner. Mange diabetespatienter er skrøbelige og har flere komorbiditeter, der gør dem ude af stand til at følge sådanne indgreb. Intensiv glykæmisk kontrol gør disse personer tilbøjelige til de skadelige virkninger af hypoglykæmi. I et forsøg, der undersøgte effekten af ​​hyperglykæmi og intensiv glykæmisk kontrol på DFU-heling, stod forfatterne over for mange udfordringer med at rekruttere og allokere patienterne. Dette forsøg blev afsluttet uden resultater.

Der er markant variation i definitionen af ​​intensiv glykæmisk kontrol mellem retningslinjer og forsøg. De fleste af de nuværende glykæmiske mål for diabetes er baseret på flere banebrydende forsøg, der undersøgte virkningerne af intensiv glykæmisk kontrol sammenlignet med konventionelle behandlinger. Det er vigtigt, at de gavnlige virkninger på mikrovaskulære komplikationer fra brug af intensiv glykæmisk kontrol tog mere end fem år at opstå, og fordelene var mindre udtalte for personer med fremskreden type 2-diabetes sammenlignet med dem med nyopstået type 2-diabetes. Ikke desto mindre blev specifikke resultater for diabetisk fodsår ikke undersøgt eller forsømt i disse forsøg. Det påhviler derfor nye efterforskere at studere resultaterne i DFU gennem prisme af intensiv glykæmisk kontrol.

I mange forsøg, der undersøgte intensiv versus konventionel glykæmisk kontrol, var amputation af underekstremiteterne et resultatmål. Dette resultat blev ikke rapporteret i relation til præsentation med, udvikling af eller heling af fodsår. Amputation skyldtes den nemme måling og den definitive karakter af et sådant praktisk slutpunkt. Der er dog uoverensstemmelser i den sande vurdering af amputation som et resultat. UKPDS definerede amputation som en større lemmerkomplikation, der kræver amputation af underekstremiteter af et ciffer eller et hvilket som helst lem af en hvilken som helst årsag og inkluderede digitale amputationer, som normalt klassificeres som mindre amputationer. En Cochrane-gennemgang konkluderede, at intensiv glukosekontrol reducerede risikoen for amputation med 36 % i type 2-diabetes (RR 0,64, 95 % CI: 0,43 til 0,95; 6960 deltagere i otte forsøg). Denne information var dog baseret på amputationer defineret på flere måder (herunder både mindre og større amputationer). Selvom disse data giver bevis for effektiviteten af ​​intensiv glykæmisk kontrol til at forhindre amputationer, forbliver dens nøjagtige korrelation til heling af fodsår ubesvaret. Det er en kendt kendsgerning, at fodsår ofte går forud for amputation, og derfor er mavesårspecifikke mål som tid til heling af sår, procent reduktion i sårareal, skal måles som et resultat. Fra et patient- og HRQoL-synspunkt kan heling af fodsår ses som et gavnligt resultat i forhold til et skadeligt endepunkt som amputation.

I en meta-analyse af de seks kontrolarme af sårhelingsforsøg hos patienter med et neuropatisk ulcus blev 24 % af sårene helet efter 12 uger og kun 31 % efter 20 uger. Men disse data var sandsynligvis påvirket af selektionsbias, da den ældre patient med flere komorbiditeter sædvanligvis er udelukket fra sådanne forsøg, opfølgningen var kort, og behandlingen var suboptimal og ikke-BEVISER FOR BEHOV FOR INTENSIV GLYKEMISK KONTROL I DFU Forskellige undersøgelser, der fremhævede betydningen af ​​hyperglykæmi og glykæmisk kontrol ved heling af diabetisk fodsår er beskrevet nedenfor.

I en multicenterundersøgelse var dårlig glykæmisk (blodsukker) kontrol tydelig hos næsten halvdelen af ​​deltagerne, som havde fodsår, hvor 49 % havde et HbA1c (glykæmisk mål) niveau over 8,4 %.

I et retrospektivt kohortestudie af 183 diabetespatienter udført på John Hopkins Wound Center, blev det set, at HbA1c var en vigtig klinisk forudsigelse for hastigheden af ​​sårheling. Den gennemsnitlige HbA1c var 8,0 %. For hver stigning på 1 %-point i HbA1c-niveauet faldt den daglige sårhelingsrate med 0,028 cm² pr. dag (95 % CI: 0,003 til 0,054). Dette var uafhængigt af tilstedeværelse af neuropati (n=109), rygestatus (n=121) og perifer arteriel sygdom (n=53). Undersøgelsen kastede ikke lys over antidiabetisk behandling modtaget af patienter.

I et andet retrospektivt studie af 63 diabetespatienter udført på et ambulatorium i Midtvesten i USA i 3 år, blev det set, at HbA1c-værdierne tættest på ulcuslukning varierede fra 5,3 til 12,3 (gennemsnit, 7,68 [SD, 1,81]). Det blev også fundet, at patienter med højere HbA1c-niveauer oplevede sårheling, men i en signifikant længere periode end dem med lavere HbA1c. Ca. 80 % af denne prøve (n = 50) havde perifer vaskulær sygdom, og mere end 60 % (n = 39) havde renal sygdom. Her nævnte efterforskerne heller ikke den antidiabetiske behandling, som patienterne modtager.

En indisk prospektiv undersøgelse (over 2 år) har udforsket konceptet HbA1c som en forudsigelse for helingshastigheden ved diabetiske sår. 100 diabetespatienter blev ligeligt opdelt i 2 grupper med gennemsnitlige HbA1c-niveauer på 6,50 ± 0,441 i gruppe A og gruppe B med middelværdien på 10,40 ± 1,550. Efterfølgende blev standardbehandlingsprotokoller fulgt, og gennemsnitlig reduktion i sårareal, længde og bredde blev målt; der blev fundet en statistisk signifikant forskel i den gennemsnitlige arealændring pr. dag mellem de to grupper med P<0,0001. Undersøgelsen undersøgte dog ikke effekten af ​​intensiv glykæmisk behandling i den ukontrollerede diabetiske undergruppe.

Efterforskere i Barcelona, ​​Spanien behandlede spørgsmålet om svækkelse af fagocytisk aktivitet i forhold til glykæmisk kontrol, og hvorvidt denne svækkelse kunne reversibel efter at have forbedret blodsukkerniveauet. I deres casekontrolstudie blev 21 type 2 DM og 21 raske frivillige rekrutteret prospektivt. Baseline HbA1c var 8,78 ± 2,01 hos T2DM-patienter, mens det var 5,79 ± 0,45 hos raske frivillige. Baseline FBG var 9,49 ± 3,15 hos T2DM-patienter, mens det var 5,73 ± 0,83 hos raske frivillige. Ved brug af flowcytometri var de i stand til at udlede, at type 2-diabetespatienter udviste en lavere procentdel af aktiverede makrofager sammenlignet med ikke-diabetikere (54.00618.93) vs 68,53612,77%; p = 0,006). Også signifikante negative korrelationer mellem fagocytisk aktivitet og fastende glukose (r = 20,619, p = 0,004) og HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) blev påvist. I deres interventionsstudie blev 12 tidligere T2DM-patienter indlagt og behandlet intensivt (9-punkts blodsukkerprofil) i 5 dage. Hos disse patienter, som gennemgik metabolisk optimering, blev der observeret en signifikant stigning i fagocytisk aktivitet (p = 0,029). Forskerne postulerede, at reversibiliteten af ​​fagocytose-dysfunktion efter en kort periode med glykæmisk kontrol kan have været tilskrevet ikke kun normaliseringen af ​​det diabetiske miljø, men også til virkningen af ​​eksogent insulin.

En anden prospektiv undersøgelse udført i Oregon, USA undersøgte, om forskellige diabetiske behandlingsregimer påvirker helingen af ​​diabetisk fodsår. I denne undersøgelse blev 85 patienter fulgt op i en periode på 2 år. Insulinbehandling var bortset fra diabetesbehandling i 52 (61,2%) tilfælde. Insulinbehandling øgede sårhelingshastigheden signifikant (30,3 % [20/66 sår] vs. 9,8 % [4/41 sår]) (p=0,013). I multivariatertilfældig-effekt logistisk regressionsmodel, justering for alder, køn, rygestatus, type diabetes, hypertension, kronisk nyresygdom, perifer arteriel sygdom, oral hypoglykæmisk brug, sårinfektion, involveret side, tilstedeværelse af Charcots deformitet, koldbrand, osteomyelitis på røntgen- og serumhæmoglobin A1C-niveauer var insulinbehandling forbundet med en højere chance for fuldstændig heling (beta±SE: 15,2±6,1, P=0,013).

I et Cochrane systematisk review sigtede mod at vurdere virkningerne af intensiv glykæmisk kontrol sammenlignet med konventionel kontrol på behandling af fodsår hos mennesker med type 1 og type 2 diabetes. Forfatterne søgte efter beviser i både publiceret og upubliceret materiale. De var ikke i stand til at finde nogen kliniske forsøg, som med succes havde undersøgt virkningen af ​​intensiv versus konventionel glykæmisk kontrol på fodsår. Efterforskere ønsker at udfylde denne lakune ved at udføre et randomiseret kontrolforsøg med det primære formål at sårheling hos deltagere med diabetisk fodsår på intensiv glykæmisk kontrol versus konventionel behandling.