Controllo glicemico intensivo per la guarigione dell'ulcera del piede diabetico (INGLOBE)

IL PESO DEL PIEDE DIABETICO Secondo l'International Diabetic Federation, entro il 2040 nel mondo ci saranno oltre 642 milioni di persone affette da diabete. L'incidenza nel corso della vita dell'insorgenza di ulcere del piede nel diabete è fino al 25%. Sia la prevalenza che l'incidenza di DFU sono più elevate nei paesi in via di sviluppo a causa di una moltitudine di fattori come povertà, scarse condizioni igienico-sanitarie, camminare a piedi nudi, mancanza di istruzione, scarso accesso all'assistenza sanitaria.

La morbilità e l'ospedalizzazione correlate alla DFU hanno mostrato un aumento vertiginoso. Uno studio ha mostrato che il 20% dei ricoveri nei pazienti con diabete era dovuto a DFU. Il 56% delle ulcere si infetta e 1 su 5 di queste richiederà un certo livello di amputazione. Inoltre, è stato previsto che il 15% delle ulcere del piede diabetico provochi amputazioni degli arti inferiori e l'85% dei pazienti diabetici sottoposti ad amputazione degli arti inferiori presentava un'ulcera prima di amputazione. La mortalità relativa a 5 anni dopo l'ulcera del piede diabetico è del 48%, seconda solo al cancro del polmone.

Diversi fattori di rischio sono stati attribuiti allo sviluppo di DFU, tra cui sesso maschile, durata del diabete >10 anni, età avanzata, visione ridotta, malattia vascolare periferica, indice di massa corporea elevato, neuropatia sensoriale, retinopatia, nefropatia, HbA1c, deformità del piede, elevate pressioni plantari , cattive abitudini di cura dei piedi, camminare a piedi nudi ecc. Dal DCCT esiste una solida evidenza che un rigoroso controllo glicemico può ridurre tutte le complicanze correlate al diabete. Esistono altri studi che dimostrano miglioramenti nella neuropatia e nella malattia vascolare periferica come risultato di un rigoroso controllo glicemico. Tuttavia, non ci sono evidenze/interventi specifici per la prevenzione delle DFU.

COMPROMESSA GUARIGIONE DELLE FERITE NEL DIABETE La guarigione delle ferite è compromessa nel diabete in più stadi. I difetti sono osservati sia a livello cellulare che molecolare. Fattori estrinseci come lo stress meccanico, il trauma e l'ischemia influenzano negativamente il processo di guarigione. È stato dimostrato che l'iperglicemia stessa ha effetti deleteri sulla guarigione delle ferite attraverso la formazione di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) e specie reattive dell'ossigeno (ROS) che inducono la produzione di molecole infiammatorie (TNF-α, IL-1) e interferiscono con la sintesi del collagene . C'è un'interferenza nella sintesi del collagene a causa dell'aumentata espressione delle metalloproteinasi della matrice.

SFIDE CON LA RICERCA IN QUESTO SETTORE Con ​​i parametri clinici fissati da studi importanti come UKPDS, è spesso difficile per i medici condurre eticamente uno studio che indaghi sugli effetti del controllo glicemico intensivo rispetto a quello convenzionale. Anche dimostrando il beneficio clinico che comporta un controllo glicemico intensivo, è un compito difficile reclutare e seguire i soggetti. Molti pazienti diabetici sono fragili e hanno molteplici comorbilità che li rendono incapaci di seguire tali interventi. Il controllo glicemico intensivo rende questi individui inclini agli effetti dannosi dell'ipoglicemia. In uno studio che ha indagato l'effetto dell'iperglicemia e del controllo glicemico intensivo sulla guarigione della DFU, gli autori hanno dovuto affrontare molte sfide nel reclutare e assegnare i pazienti. Questa prova è stata completata senza alcun risultato.

C'è una marcata variazione nella definizione di controllo glicemico intensivo tra le linee guida e gli studi. La maggior parte degli attuali obiettivi glicemici per il diabete si basano su diversi studi pionieristici che hanno studiato gli effetti del controllo glicemico intensivo rispetto ai trattamenti convenzionali. È importante sottolineare che gli effetti benefici sulle complicanze microvascolari derivanti dall'utilizzo di un controllo glicemico intensivo hanno richiesto più di cinque anni per emergere e i benefici sono stati meno pronunciati per le persone con diabete di tipo 2 avanzato rispetto a quelle con diabete di tipo 2 di nuova insorgenza. Tuttavia, gli esiti specifici dell'ulcera del piede diabetico non sono stati studiati o trascurati in questi studi. Quindi, spetta ai nuovi ricercatori studiare i risultati nella DFU attraverso il prisma del controllo glicemico intensivo.

In molti studi che hanno valutato il controllo glicemico intensivo rispetto a quello convenzionale, l'amputazione degli arti inferiori è stata una misura di esito. Questo risultato non è stato riportato in relazione alla presentazione, allo sviluppo o alla guarigione dell'ulcerazione del piede. L'amputazione era dovuta alla facilità di misurazione e alla natura definitiva di un tale punto finale pratico. Tuttavia, ci sono incongruenze nella vera stima dell'amputazione come risultato. L'UKPDS ha definito l'amputazione come una grave complicanza dell'arto che richiede l'amputazione di un dito o di qualsiasi arto per qualsiasi motivo e ha incluso le amputazioni digitali che di solito sono classificate come amputazioni minori. Una revisione Cochrane ha concluso che il controllo intensivo del glucosio ha ridotto il rischio di amputazione del 36% nel diabete di tipo 2 (RR 0,64, IC 95%: da 0,43 a 0,95; 6960 partecipanti in otto studi). Tuttavia, queste informazioni si basavano su amputazioni definite in diversi modi (comprese le amputazioni minori e maggiori). Sebbene questi dati forniscano prove a sostegno dell'efficacia del controllo glicemico intensivo nella prevenzione delle amputazioni, la sua esatta correlazione con la guarigione dell'ulcera del piede rimane senza risposta. percentuale di riduzione dell'area dell'ulcera, deve essere misurata come risultato. Dal punto di vista del paziente e della HRQoL, la guarigione dell'ulcera del piede può essere vista come un risultato benefico rispetto a un endpoint dannoso come l'amputazione.

In una meta-analisi dei sei bracci di controllo degli studi sulla guarigione delle ferite in pazienti con ulcera neuropatica, il 24% delle ulcere è guarito a 12 settimane e solo il 31% a 20 settimane. Ma questi dati sono stati probabilmente influenzati da bias di selezione, in quanto il paziente anziano con più comorbilità è solitamente escluso da tali studi, il follow-up è stato breve e il trattamento è stato subottimale e non l'importanza dell'iperglicemia e del controllo glicemico nella guarigione dell'ulcera del piede diabetico sono descritte di seguito.

In uno studio multicentrico, lo scarso controllo glicemico (glicemia) era evidente in quasi la metà dei partecipanti con ulcere del piede, con il 49% con un livello di HbA1c (misura glicemica) superiore all'8,4%.

In uno studio di coorte retrospettivo su 183 pazienti diabetici condotto presso il John Hopkins Wound Center, è stato osservato che l'HbA1c era un importante predittore clinico del tasso di guarigione delle ferite. L'HbA1c medio era dell'8,0%. Per ogni aumento di 1 punto% del livello di HbA1c, il tasso di guarigione giornaliera della ferita è diminuito di 0,028 cm² al giorno (IC 95%: da 0,003 a 0,054). Ciò era indipendente dalla presenza di neuropatia (n=109), abitudine al fumo (n=121) e malattia arteriosa periferica (n=53). Lo studio non ha fatto luce sul trattamento antidiabetico ricevuto dai pazienti.

In un altro studio retrospettivo su 63 pazienti diabetici condotto presso una clinica ambulatoriale per la cura delle ferite del Midwest negli Stati Uniti per 3 anni, è stato osservato che i valori di HbA1c più vicini alla chiusura dell'ulcera variavano da 5,3 a 12,3 (media, 7,68 [DS, 1,81]). È stato inoltre riscontrato che i pazienti con livelli di HbA1c più elevati hanno sperimentato la guarigione delle ferite, ma in un periodo significativamente più lungo rispetto a quelli con livelli di HbA1c inferiori. Circa l'80% di questo campione (n = 50) aveva una malattia vascolare periferica e più del 60% (n = 39) una malattia surrenale. Anche qui gli investigatori non hanno menzionato il trattamento antidiabetico ricevuto dai pazienti.

Uno studio prospettico indiano (di oltre 2 anni) ha esplorato il concetto di HbA1c come predittore del tasso di guarigione nelle ulcere diabetiche. 100 pazienti diabetici sono stati equamente divisi in 2 gruppi con livelli medi di HbA1c di 6,50 ± 0,441 nel gruppo A e nel gruppo B con il valore medio di 10,40 ± 1,550. Successivamente, sono stati seguiti i protocolli di trattamento standard e sono state misurate la riduzione media dell'area, della lunghezza e della larghezza dell'ulcera; una differenza statisticamente significativa è stata riscontrata nella variazione media dell'area al giorno tra i due gruppi con P<0,0001. Tuttavia, lo studio non ha esplorato l'effetto del trattamento glicemico intensivo nel sottogruppo diabetico non controllato.

I ricercatori a Barcellona, ​​in Spagna, hanno affrontato la questione della compromissione dell'attività fagocitica in relazione al controllo glicemico e, se questa compromissione potrebbe essere reversibile o meno dopo il miglioramento dei livelli di glucosio nel sangue. Nel loro studio caso controllo, sono stati reclutati prospetticamente 21 DM di tipo 2 e 21 volontari sani. L'HbA1c al basale era di 8,78 ± 2,01 nei pazienti con diabete di tipo 2 mentre era di 5,79 ± 0,45 nei volontari sani. L'FBG al basale era 9,49 ± 3,15 nei pazienti con T2DM mentre era 5,73 ± 0,83 nei volontari sani. Mediante l'uso della citometria a flusso sono stati in grado di dedurre che i pazienti diabetici di tipo 2 mostravano una percentuale inferiore di macrofagi attivati ​​rispetto ai soggetti non diabetici (54.00618.93 contro 68,53612,77%; p = 0,006). Inoltre, correlazioni negative significative tra attività fagocitica e glucosio a digiuno (r = 20,619, p = 0,004) e HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) sono stati rilevati. Nel loro studio di intervento 12 precedenti pazienti con T2DM sono stati ricoverati e trattati in modo intensivo (profilo glicemico a 9 punti) per 5 giorni. In questi pazienti sottoposti a ottimizzazione metabolica è stato osservato un aumento significativo dell'attività fagocitica (p = 0,029). I ricercatori hanno ipotizzato che la reversibilità della disfunzione della fagocitosi dopo un breve periodo di controllo glicemico potesse essere attribuibile non solo alla normalizzazione dell'ambiente diabetico ma anche all'effetto dell'insulina esogena.

Un altro studio prospettico condotto in Oregon, USA, ha valutato se diversi regimi di trattamento del diabete influiscano sulla guarigione dell'ulcera del piede diabetico. In questo studio 85 pazienti sono stati seguiti per un periodo di 2 anni. Il trattamento con insulina era parte della gestione del diabete in 52 (61,2%) casi. La terapia insulinica ha aumentato significativamente il tasso di guarigione delle ferite (30,3% [20/66 ulcere] vs. 9,8% [4/41 ulcere]) (p=0,013). Nel modello di regressione logistica a effetti casuali multivariati, aggiustamento per età, sesso, abitudine al fumo, tipo di diabete, ipertensione, malattia renale cronica, malattia arteriosa periferica, uso di ipoglicemizzanti orali, infezione della ferita, lato interessato, presenza di deformità di Charcot, cancrena, osteomielite su raggi X e livelli sierici di emoglobina A1C, il trattamento con insulina è stato associato a una maggiore possibilità di guarigione completa (beta ± SE: 15,2 ± 6,1, P=0,013).

In una revisione sistematica Cochrane mirava a valutare gli effetti del controllo glicemico intensivo rispetto al controllo convenzionale sul trattamento delle ulcere del piede nelle persone con diabete di tipo 1 e di tipo 2. Gli autori hanno cercato prove sia nel materiale pubblicato che in quello inedito. Non sono stati in grado di trovare studi clinici che avessero studiato con successo l'impatto del controllo glicemico intensivo rispetto a quello convenzionale sugli esiti dell'ulcera del piede. Gli investigatori vogliono colmare questa lacuna conducendo uno studio di controllo randomizzato con l'obiettivo primario della guarigione della ferita nei partecipanti con ulcera del piede diabetico sul controllo glicemico intensivo rispetto al trattamento convenzionale.