Intensiv glykemisk kontroll för diabetisk fotsårläkning (INGLOBE)

BÖRDA AV DIABETISK FOT Enligt International Diabetic Federation kommer det att finnas över 642 miljoner människor med diabetes i världen år 2040. Diabetiskt fotsår (DFU) är en av de allvarligaste, mest kostsamma och ibland livshotande komplikationerna av diabetes. Livstidsincidensen av fotsår vid diabetes är upp till 25 %. Både prevalensen och förekomsten av DFU är högre i utvecklingsländer på grund av en mängd faktorer som fattigdom, dålig sanitet och hygien, barfotagång, brist på utbildning, dålig tillgång till sjukvård.

DFU-relaterad sjuklighet och sjukhusvistelse har visat en meteorisk ökning. En studie visade att 20 % av inläggningarna hos patienter med diabetes berodde på DFU. 56 % av såren blir infekterade och 1 av 5 av dessa kommer att kräva amputation i viss mån. Dessutom har det beräknats att 15 % av diabetiska fotsår leder till amputationer i lägre extremiteter och 85 % av diabetespatienter som genomgår amputationer av nedre extremiteter hade ett sår innan amputation. Den 5-åriga relativa dödligheten efter diabetiskt fotsår är 48 %, näst efter lungcancer.

Flera riskfaktorer har tillskrivits utvecklingen av DFU inklusive manligt kön, varaktighet av diabetes >10 år, äldre ålder, nedsatt syn, perifer kärlsjukdom, högt BMI, sensorisk neuropati, retinopati, nefropati, HbA1c, fotdeformitet, högt plantartryck , dåliga fotvårdsvanor, barfota promenader etc. Från DCCT finns det starka bevis för att strikt glykemisk kontroll kan minska alla diabetesrelaterade komplikationer. Det finns andra studier som visar förbättringar av neuropati och perifer kärlsjukdom som ett resultat av strikt glykemisk kontroll. Det finns dock inga specifika bevis/insatser för DFU-prevention.

FÖRSÄNDAD SÅRLEKNING HOS DIABETES Sårläkning försämras vid diabetes i flera stadier. Defekterna observeras på både cellulär och molekylär nivå. Extrinsiska faktorer som mekanisk stress, trauma och ischemi påverkar läkningsprocessen negativt. Hyperglykemi i sig har visat sig ha skadlig effekt på sårläkning genom bildning av avancerade glykeringsslutprodukter (AGE) och reaktiva syrearter (ROS) som inducerar produktionen av inflammatoriska molekyler (TNF-α, IL-1) och stör kollagensyntesen . Det finns interferens i kollagensyntesen på grund av ökat uttryck av matrismetalloproteinaser.

UTMANINGAR MED FORSKNING PÅ DET HÄR OMRÅDET Med de kliniska riktmärkena som satts av stora prövningar som UKPDS är det ofta svårt för kliniker att etiskt genomföra en studie som undersöker effekterna av intensiv kontra konventionell glykemisk kontroll. Även när man visar den kliniska fördelen med intensiv glykemisk kontroll är det en svår uppgift att rekrytera och följa upp försökspersoner. Många diabetespatienter är svaga och har flera samsjukligheter som gör dem oförmögna att följa sådana ingrepp. Intensiv glykemisk kontroll gör dessa individer utsatta för de skadliga effekterna av hypoglykemi. I en studie som undersökte effekten av hyperglykemi och intensiv glykemisk kontroll på DFU-läkning, stod författarna inför många utmaningar när det gällde att rekrytera och allokera patienterna. Detta försök avslutades utan några resultat.

Det finns markant variation i definitionen av intensiv glykemisk kontroll mellan riktlinjer och prövningar. De flesta av de nuvarande glykemiska målen för diabetes är baserade på flera banbrytande prövningar som undersökte effekterna av intensiv glykemisk kontroll jämfört med konventionella behandlingar. Viktigt är att de fördelaktiga effekterna på mikrovaskulära komplikationer från att använda intensiv glykemisk kontroll tog mer än fem år att komma fram, och fördelarna var mindre uttalade för personer med avancerad typ 2-diabetes jämfört med de med nystartad typ 2-diabetes. Ändå studerades inte specifika utfall för diabetisk fotsår eller försummades i dessa försök. Därför ligger ansvaret på nya utredare att studera resultaten i DFU genom prismat av intensiv glykemisk kontroll.

I många försök som undersökte intensiv kontra konventionell glykemisk kontroll var amputation av nedre extremiteter ett resultatmått. Detta utfall rapporterades inte i relation till presentation med, utveckling av eller läkning av fotsår. Amputation berodde på lättheten att mäta och den definitiva karaktären hos en sådan praktisk slutpunkt. Det finns emellertid inkonsekvenser i den verkliga uppskattningen av amputation som ett resultat. UKPDS definierade amputation som en större extremitetskomplikation som kräver amputation av en siffra eller valfri extremitet av någon anledning och inkluderade digitala amputationer som vanligtvis klassificeras som mindre amputationer. En Cochrane-granskning drog slutsatsen att intensiv glukoskontroll minskade risken för amputation med 36 % vid typ 2-diabetes (RR 0,64, 95 % KI: 0,43 till 0,95; 6960 deltagare i åtta försök). Denna information baserades dock på amputationer definierade på flera sätt (inklusive både mindre och större amputationer). Även om dessa data ger bevis som stöder effektiviteten av intensiv glykemisk kontroll för att förebygga amputationer, förblir dess exakta samband med fotsårläkning obesvarad. Det är ett känt faktum att fotsår ofta föregår amputation, därför är det sårspecifika åtgärder som tid till sårläkning, procentuell minskning av sårområdet, måste mätas som ett resultat. Ur patient- och HRQoL-synpunkt kan läkning av fotsår ses som ett fördelaktigt resultat jämfört med en skadlig effekt som amputation.

I en metaanalys av de sex kontrollarmarna av sårläkningsförsök på patienter med neuropatiskt sår, läktes 24 % av såren efter 12 veckor och endast 31 % efter 20 veckor. Men dessa data påverkades sannolikt av selektionsbias, eftersom den äldre patienten med flera samsjukligheter vanligtvis utesluts från sådana prövningar, uppföljningen var kort och behandlingen var suboptimal och icke-BEVIS PÅ BEHOV FÖR INTENSIV GLYKEMISK KONTROLL I DFU Olika studier som belyser betydelsen av hyperglykemi och glykemisk kontroll vid diabetisk fotsårläkning beskrivs nedan.

I en multicenterstudie var dålig glykemisk kontroll (blodsocker) uppenbar hos nästan hälften av deltagarna som hade fotsår, där 49 % hade en HbA1c-nivå (glykemiskt mått) över 8,4 %.

I en retrospektiv kohortstudie av 183 diabetespatienter utförd vid John Hopkins Wound Center, sågs att HbA1c var en viktig klinisk prediktor för sårläkningshastigheten. Medelvärdet för HbA1c var 8,0 %. För varje 1 %-punkts ökning av HbA1c-nivån minskade den dagliga sårläkningshastigheten med 0,028 cm² per dag (95 % KI: 0,003 till 0,054). Detta var oberoende av förekomst av neuropati (n=109), rökstatus (n=121) och perifer artärsjukdom (n=53). Studien kastade inget ljus över antidiabetisk behandling som patienter fick.

I en annan retrospektiv studie av 63 diabetespatienter utförd på en sårvårdsklinik i Mellanvästern i USA under 3 år, sågs att HbA1c-värdena närmast stängning av sår varierade från 5,3 till 12,3 (medelvärde 7,68 [SD, 1,81]). Det visade sig också att patienter med högre HbA1c-nivåer upplevde sårläkning, men under en signifikant längre period än de med lägre HbA1c. Ungefär 80 % av detta prov (n = 50) hade perifer kärlsjukdom och mer än 60 % (n = 39) hade renal sjukdom. Inte heller här nämnde utredarna den antidiabetiska behandlingen som patienterna får.

En indisk prospektiv studie (över 2 år) har utforskat konceptet HbA1c som en prediktor för läkningshastigheten hos diabetiska sår. 100 diabetespatienter delades lika upp i 2 grupper med genomsnittliga HbA1c-nivåer på 6,50 ± 0,441 i grupp A och grupp B med medelvärdet 10,40 ± 1,550. Därefter följdes standardbehandlingsprotokoll och genomsnittlig minskning av sårarea, längd och bredd mättes; en statistiskt signifikant skillnad hittades i den genomsnittliga areaförändringen per dag mellan de två grupperna med P<0,0001. Studien undersökte dock inte effekten av intensiv glykemisk behandling i den okontrollerade diabetikerundergruppen.

Utredare i Barcelona, ​​Spanien tog upp frågan om försämring av fagocytisk aktivitet i relation till glykemisk kontroll och huruvida denna försämring kunde vara reversibel efter förbättring av blodsockernivåerna. I deras fallkontrollstudie rekryterades 21 typ 2 DM och 21 friska frivilliga prospektivt. Baslinje HbA1c var 8,78 ± 2,01 hos T2DM-patienter medan det var 5,79 ± 0,45 hos friska frivilliga. Baslinje FBG var 9,49 ± 3,15 hos T2DM-patienter medan det var 5,73 ± 0,83 hos friska frivilliga. Genom att använda flödescytometri kunde de sluta sig till att patienter med typ 2-diabetes uppvisade en lägre andel aktiverade makrofager jämfört med icke-diabetiker (54.00618.93) vs 68,53612,77%; p = 0,006). Dessutom signifikanta negativa korrelationer mellan fagocytisk aktivitet och fasteglukos (r = 20,619, p = 0,004) och HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) detekterades. I sin interventionsstudie lades 12 tidigare T2DM-patienter in och behandlades intensivt (9-punkts blodsockerprofil) under 5 dagar. Hos dessa patienter som genomgick metabolisk optimering observerades en signifikant ökning av fagocytisk aktivitet (p = 0,029). Utredarna postulerade att reversibiliteten av fagocytosdysfunktion efter en kort period av glykemisk kontroll kan ha varit hänförlig inte bara till normaliseringen av den diabetiska miljön utan också till effekten av exogent insulin.

En annan prospektiv studie genomförd i Oregon, USA undersökte om olika behandlingsregimer för diabetes påverkar läkningen av fotsår vid diabetes. I denna studie följdes 85 patienter upp under en period av 2 år. Insulinbehandling var förutom diabetesbehandling i 52 (61,2 %) fall. Insulinbehandling ökade sårläkningshastigheten signifikant (30,3 % [20/66 sår] vs. 9,8 % [4/41 sår]) (p=0,013). I en logistisk regressionsmodell med multivariater-effekt, justering för ålder, kön, rökstatus, typ av diabetes, hypertoni, kronisk njursjukdom, perifer artärsjukdom, oral hypoglykemisk användning, sårinfektion, involverad sida, närvaro av Charcots deformitet, gangren, osteomyelit på röntgen och serumhemoglobin A1C-nivåer var insulinbehandling associerad med en högre chans till fullständig läkning (beta±SE: 15,2±6,1, P=0,013).

I en Cochrane systematisk översikt syftade till att bedöma effekterna av intensiv glykemisk kontroll jämfört med konventionell kontroll på behandling av fotsår hos personer med typ 1 och typ 2 diabetes. Författarna sökte bevis i både publicerat och opublicerat material. De kunde inte hitta några kliniska prövningar som framgångsrikt hade undersökt effekten av intensiv kontra konventionell glykemisk kontroll på fotsårresultat. Utredarna vill fylla denna lucka genom att genomföra en randomiserad kontrollstudie med det primära syftet att läka sår hos deltagare med diabetiskt fotsår på intensiv glykemisk kontroll jämfört med konventionell behandling.