Contrôle glycémique intensif pour la guérison des ulcères du pied diabétique (INGLOBE)

FARDEAU DU PIED DIABÉTIQUE Selon la Fédération internationale du diabète, il y aura plus de 642 millions de personnes atteintes de diabète dans le monde d'ici 2040. L'ulcère du pied diabétique (UPD) est l'une des complications du diabète les plus graves, les plus coûteuses et parfois mortelles. L'incidence au cours de la vie de l'apparition d'ulcères du pied chez les diabétiques peut atteindre 25 %. La prévalence et l'incidence de l'UPD sont plus élevées dans les pays en développement en raison d'une multitude de facteurs tels que la pauvreté, le manque d'assainissement et d'hygiène, la marche pieds nus, le manque d'éducation, le manque d'accès aux soins de santé.

La morbidité et les hospitalisations liées à l'UPD ont montré une augmentation fulgurante. Une étude a montré que 20% des admissions chez les patients diabétiques étaient dues à l'UPD. 56 % des ulcères s'infectent et 1 sur 5 d'entre eux nécessitera un certain niveau d'amputation. En outre, il a été prévu que 15 % des ulcères du pied diabétique entraînent des amputations des membres inférieurs et 85 % des patients diabétiques qui subissent des amputations des membres inférieurs avaient un ulcère avant amputation. La mortalité relative à 5 ans après un ulcère du pied diabétique est de 48 %, juste derrière le cancer du poumon.

Plusieurs facteurs de risque ont été attribués au développement de l'UPD, notamment le sexe masculin, la durée du diabète> 10 ans, l'âge avancé, la vision diminuée, la maladie vasculaire périphérique, l'IMC élevé, la neuropathie sensorielle, la rétinopathie, la néphropathie, l'HbA1c, la déformation du pied, les pressions plantaires élevées , mauvaises habitudes de soins des pieds, marche pieds nus, etc. D'après le DCCT, il existe des preuves solides qu'un contrôle glycémique strict peut réduire toutes les complications liées au diabète. Il existe d'autres études démontrant des améliorations de la neuropathie et des maladies vasculaires périphériques à la suite d'un contrôle glycémique strict. Cependant, il n'existe aucune preuve/intervention spécifique pour la prévention de l'UPD.

DÉFAILLANCE DE LA CICATRISATION DES PLAIES DANS LE DIABÈTE La cicatrisation des plaies est altérée dans le diabète à plusieurs stades. Les défauts sont observés aux niveaux cellulaire et moléculaire. Des facteurs extrinsèques comme le stress mécanique, les traumatismes et l'ischémie influencent négativement le processus de guérison. Il a été démontré que l'hyperglycémie elle-même a un effet délétère sur la cicatrisation des plaies par la formation de produits terminaux de glycation avancés (AGE) et d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui induisent la production de molécules inflammatoires (TNF-α, IL-1) et interfèrent avec la synthèse du collagène . Il existe une interférence dans la synthèse du collagène en raison de l'expression accrue des métalloprotéinases matricielles.

LES DÉFIS DE LA RECHERCHE DANS CE DOMAINE Avec les références cliniques établies par des essais majeurs comme l'UKPDS, il est souvent difficile pour les cliniciens de mener de manière éthique une étude portant sur les effets du contrôle glycémique intensif par rapport au contrôle conventionnel. Même en démontrant le bénéfice clinique impliquant un contrôle glycémique intensif, il est difficile de recruter et de suivre des sujets. De nombreux patients diabétiques sont fragiles et présentent de multiples comorbidités qui les rendent incapables de suivre de telles interventions. Un contrôle glycémique intensif rend ces personnes sujettes aux effets néfastes de l'hypoglycémie. Dans un essai portant sur l'effet de l'hyperglycémie et du contrôle glycémique intensif sur la guérison de l'UPD, les auteurs ont été confrontés à de nombreux défis lors du recrutement et de l'affectation des patients. Cet essai s'est terminé sans aucun résultat.

Il existe une variation marquée dans la définition du contrôle glycémique intensif entre les lignes directrices et les essais. La plupart des objectifs glycémiques actuels pour le diabète sont basés sur plusieurs essais pionniers qui ont étudié les effets du contrôle glycémique intensif par rapport aux traitements conventionnels. Il est important de noter que les effets bénéfiques sur les complications microvasculaires de l'utilisation d'un contrôle glycémique intensif ont mis plus de cinq ans à apparaître, et les avantages étaient moins prononcés pour les personnes atteintes de diabète de type 2 avancé que pour celles atteintes de diabète de type 2 d'apparition récente. Néanmoins, les critères de jugement spécifiques à l'ulcère du pied diabétique n'ont pas été étudiés ou négligés dans ces essais. Par conséquent, il incombe aux nouveaux chercheurs d'étudier les résultats de l'UPD à travers le prisme du contrôle glycémique intensif.

Dans de nombreux essais examinant le contrôle glycémique intensif par rapport au contrôle conventionnel, l'amputation des membres inférieurs était une mesure de résultat. Ce résultat n'a pas été rapporté en relation avec la présentation, le développement ou la guérison d'une ulcération du pied. L'amputation était due à la facilité de mesure et à la nature définitive d'un tel point final pratique. Cependant, il existe des incohérences dans la véritable estimation de l'amputation en tant que résultat. L'UKPDS a défini l'amputation comme une complication majeure d'un membre nécessitant l'amputation d'un membre inférieur d'un doigt ou de n'importe quel membre pour quelque raison que ce soit et a inclus les amputations digitales qui sont généralement classées comme amputations mineures. Une revue Cochrane a conclu qu'un contrôle intensif de la glycémie réduisait le risque d'amputation de 36 % dans le diabète de type 2 (RR 0,64, IC à 95 % : 0,43 à 0,95 ; 6 960 participants dans huit essais). Cependant, ces informations étaient basées sur des amputations définies de plusieurs manières (y compris les amputations mineures et majeures). Bien que ces données fournissent des preuves de l'efficacité d'un contrôle glycémique intensif dans la prévention des amputations, sa corrélation exacte avec la cicatrisation de l'ulcère du pied reste sans réponse. C'est un fait connu que l'ulcère du pied précède souvent l'amputation. pourcentage de réduction de la surface de l'ulcère, doit être mesuré en tant que résultat. Du point de vue du patient et de la QVLS, la cicatrisation de l'ulcère du pied peut être considérée comme un résultat bénéfique par rapport à un résultat dommageable comme l'amputation.

Dans une méta-analyse des six groupes témoins d'essais de cicatrisation chez des patients présentant un ulcère neuropathique, 24 % des ulcères étaient cicatrisés à 12 semaines et seulement 31 % à 20 semaines. Mais ces données ont probablement été influencées par un biais de sélection, car le patient âgé présentant de multiples comorbidités est généralement exclu de ces essais, le suivi était court et le traitement était sous-optimal et non L'importance de l'hyperglycémie et du contrôle glycémique dans la guérison de l'ulcère du pied diabétique est décrite ci-dessous.

Dans une étude multicentrique, un mauvais contrôle glycémique (glycémie) était évident chez près de la moitié des participants qui avaient des ulcères du pied, 49 % ayant un taux d'HbA1c (mesure glycémique) supérieur à 8,4 %.

Dans une étude de cohorte rétrospective de 183 patients diabétiques menée au John Hopkins Wound Center, il a été constaté que l'HbA1c était un prédicteur clinique important du taux de cicatrisation des plaies. L'HbA1c moyenne était de 8,0 %. Pour chaque augmentation de 1 point de pourcentage du taux d'HbA1c, le taux quotidien de cicatrisation des plaies a diminué de 0,028 cm² par jour (IC à 95 % : 0,003 à 0,054). Ceci indépendamment de la présence de neuropathie (n = 109), du statut tabagique (n = 121) et de la maladie artérielle périphérique (n = 53). L'étude n'a pas jeté de lumière sur le traitement antidiabétique reçu par les patients.

Dans une autre étude rétrospective de 63 patients diabétiques menée dans une clinique ambulatoire de soins des plaies du Midwest aux États-Unis pendant 3 ans, on a constaté que les valeurs d'HbA1c les plus proches de la fermeture de l'ulcère variaient de 5,3 à 12,3 (moyenne, 7,68 [ET, 1,81]). Il a également été constaté que les patients ayant des taux d'HbA1c plus élevés ont connu une cicatrisation des plaies, mais dans une période significativement plus longue que ceux dont l'HbA1c est plus faible. Environ 80 % de cet échantillon (n = 50) avaient une maladie vasculaire périphérique et plus de 60 % (n = 39) une maladie hadrénale. Ici aussi, les enquêteurs n'ont pas mentionné le traitement antidiabétique reçu par les patients.

Une étude prospective indienne (sur 2 ans) a exploré le concept de l'HbA1c comme prédicteur du taux de guérison des ulcères diabétiques. 100 patients diabétiques ont été également divisés en 2 groupes avec des taux moyens d'HbA1c de 6,50 ± 0,441 dans le groupe A et le groupe B avec une valeur moyenne de 10,40 ± 1,550. Par la suite, les protocoles de traitement standard ont été suivis et la réduction moyenne de la surface, de la longueur et de la largeur de l'ulcère a été mesurée ; une différence statistiquement significative a été trouvée dans le changement moyen de surface par jour entre les deux groupes avec P<0,0001. Cependant, l'étude n'a pas exploré l'effet d'un traitement glycémique intensif dans le sous-groupe de diabétiques non contrôlés.

Des chercheurs de Barcelone, en Espagne, ont abordé la question de l'altération de l'activité phagocytaire en relation avec le contrôle glycémique et, si cette altération pouvait être réversible ou non après l'amélioration de la glycémie. Dans leur étude cas-témoin, 21 DM de type 2 et 21 volontaires sains ont été recrutés de manière prospective. L'HbA1c initiale était de 8,78 ± 2,01 chez les patients atteints de DT2 alors qu'elle était de 5,79 ± 0,45 chez les volontaires sains. Le FBG initial était de 9,49 ± 3,15 chez les patients atteints de DT2 alors qu'il était de 5,73 ± 0,83 chez les volontaires sains. En utilisant la cytométrie en flux, ils ont pu déduire que les patients diabétiques de type 2 présentaient un pourcentage inférieur de macrophages activés par rapport aux sujets non diabétiques (54.00618.93 contre 68,53612,77 % ; p = 0,006). De plus, des corrélations négatives significatives entre l'activité phagocytaire et la glycémie à jeun (r = 20,619, p = 0,004) et HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) ont été détectés. Dans leur étude d'intervention, 12 anciens patients atteints de DT2 ont été admis et traités intensivement (profil glycémique en 9 points) pendant 5 jours. Chez ces patients ayant subi une optimisation métabolique, une augmentation significative de l'activité phagocytaire a été observée (p = 0,029). Les chercheurs ont postulé que la réversibilité du dysfonctionnement de la phagocytose après une courte période de contrôle glycémique pouvait être attribuable non seulement à la normalisation du milieu diabétique mais aussi à l'effet de l'insuline exogène.

Une autre étude prospective menée dans l'Oregon, aux États-Unis, a cherché à savoir si différents régimes de traitement du diabète affectaient la cicatrisation de l'ulcère du pied diabétique. Dans cette étude, 85 patients ont été suivis pendant une période de 2 ans. L'insulinothérapie faisait partie de la prise en charge du diabète dans 52 (61,2 %) cas. L'insulinothérapie a significativement augmenté le taux de cicatrisation (30,3 % [20/66 ulcères] contre 9,8 % [4/41 ulcères]) (p=0,013). Dans un modèle de régression logistique à effets aléatoires multivariés, ajustement sur l'âge, le sexe, le statut tabagique, le type de diabète, l'hypertension, la maladie rénale chronique, la maladie artérielle périphérique, l'utilisation d'hypoglycémiants oraux, l'infection de la plaie, le côté atteint, la présence d'une déformation de Charcot, la gangrène, l'ostéomyélite sur aux rayons X et aux taux sériques d'hémoglobine A1C, le traitement à l'insuline était associé à une plus grande chance de guérison complète (bêta ± SE : 15,2 ± 6,1, P=0,013).

Dans une revue systématique Cochrane visant à évaluer les effets du contrôle glycémique intensif par rapport au contrôle conventionnel sur le traitement des ulcères du pied chez les personnes atteintes de diabète de type 1 et de type 2. Les auteurs ont recherché des preuves dans des documents publiés et non publiés. Ils n'ont trouvé aucun essai clinique ayant étudié avec succès l'impact du contrôle glycémique intensif par rapport au contrôle conventionnel sur les résultats des ulcères du pied. Les chercheurs veulent combler cette lacune en menant un essai contrôlé randomisé dans le but principal de cicatriser les plaies chez les participants souffrant d'ulcère du pied diabétique sous contrôle glycémique intensif par rapport au traitement conventionnel.