Intensiivinen glykeeminen hallinta diabeettisten jalkahaavojen parantamiseen (INGLOBE)

DIABETTISEN JALAN TAAKKA Kansainvälisen diabetesliiton mukaan vuoteen 2040 mennessä maailmassa on yli 642 miljoonaa diabeetikkoa. Diabeettinen jalkahaava (DFU) on yksi vakavimmista, kalleimmista ja toisinaan hengenvaarallisimmista diabeteksen komplikaatioista. Jalkahaavojen elinikäinen ilmaantuvuus diabeteksessa on jopa 25 %. Sekä DFU:n esiintyvyys että ilmaantuvuus ovat yleisempiä kehitysmaissa johtuen monista tekijöistä, kuten köyhyydestä, huonosta sanitaatiosta ja hygieniasta, paljain jaloin kävelystä, koulutuksen puutteesta ja huonoista terveydenhuoltomahdollisuuksista.

DFU:hen liittyvä sairastuvuus ja sairaalahoito on osoittanut voimakasta nousua. Yksi tutkimus osoitti, että 20 % diabetespotilaiden vastaanotoista johtui DFU:sta. 56 % haavaumista saa tartunnan ja joka viides näistä vaatii jonkin verran amputaatiota. Lisäksi on ennustettu, että 15 % diabeettisista jalkahaavoista johtaa alaraajojen amputaatioihin ja 85 %:lla diabeetikoista, joille tehdään alaraajan amputaatio, oli haava ennen 5 vuoden suhteellinen kuolleisuus diabeettisen jalkahaavan jälkeen on 48 %, toiseksi vain keuhkosyövän jälkeen.

DFU:n kehittymisen on katsottu johtuvan useista riskitekijöistä, mukaan lukien miessukupuoli, diabeteksen kesto yli 10 vuotta, vanhempi ikä, heikentynyt näkö, perifeerinen verisuonisairaus, korkea BMI, sensorinen neuropatia, retinopatia, nefropatia, HbA1c, jalkojen epämuodostumat, korkeat jalkapohjan paineet , huonot jalkojen hoitotottumukset, paljain jaloin kävely jne. DCCT:stä on olemassa vankkaa näyttöä siitä, että tiukka glykeeminen valvonta voi vähentää kaikkia diabetekseen liittyviä komplikaatioita. On olemassa muita tutkimuksia, jotka osoittavat parannuksia neuropatiassa ja ääreisverisuonisairauksissa tiukan glykeemisen valvonnan seurauksena. DFU:n ehkäisyyn ei kuitenkaan ole erityistä näyttöä/interventiota.

DIABETEKSEN HAKENTUNETTU HAVUN PARANTUMINEN Diabetes haavojen paraneminen heikkenee useissa vaiheissa. Vikoja havaitaan sekä solu- että molekyylitasolla. Ulkoiset tekijät, kuten mekaaninen rasitus, trauma ja iskemia, vaikuttavat negatiivisesti paranemisprosessiin. Hyperglykemialla itsessään on osoitettu olevan haitallinen vaikutus haavan paranemiseen kehittyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) ja reaktiivisten happiyhdisteiden (ROS) muodostumisen kautta, jotka indusoivat tulehduksellisten molekyylien (TNF-α, IL-1) tuotantoa ja häiritsevät kollageenisynteesiä. . Kollageenisynteesiä häiritsee matriksin metalloproteinaasien lisääntynyt ilmentyminen.

TÄMÄN ALUEEN TUTKIMUKSEN HAASTEITA Suurten tutkimusten, kuten UKPDS:n, asettamien kliinisten vertailuarvojen ansiosta kliinikoiden on usein vaikea suorittaa eettisesti tutkimuksia, joissa tutkitaan intensiivisen ja tavanomaisen sokeritasapainon vaikutuksia. Vaikka intensiivisen glykeemisen hallinnan kliiniset hyödyt osoitettaisiin, on vaikea tehtävä rekrytoida ja seurata koehenkilöitä. Monet diabeetikot ovat heikkoja ja heillä on useita samanaikaisia ​​​​sairauksia, jotka tekevät heistä kyvyttömiä seuraamaan tällaisia ​​​​toimenpiteitä. Intensiivinen glykeeminen hallinta tekee näistä henkilöistä alttiita hypoglykemian haitallisille vaikutuksille. Tutkimuksessa, jossa tutkittiin hyperglykemian ja intensiivisen sokeritasapainon vaikutusta DFU:n paranemiseen, kirjoittajat kohtasivat monia haasteita potilaiden värväämisessä ja jakamisessa. Tämä kokeilu saatiin päätökseen ilman tuloksia.

Intensiivisen glukoositasapainon määritelmässä on huomattavaa vaihtelua ohjeiden ja kokeiden välillä. Suurin osa diabeteksen nykyisistä glykeemisistä tavoitteista perustuu useisiin uraauurtaviin tutkimuksiin, joissa tutkittiin intensiivisen sokeritasapainon vaikutuksia verrattuna perinteisiin hoitoihin. Tärkeää on, että intensiivisen sokeritasapainon käytön myönteiset vaikutukset mikrovaskulaarisiin komplikaatioihin kesti yli viisi vuotta ilmaantua, ja hyödyt olivat vähäisempiä potilailla, joilla oli pitkälle edennyt tyypin 2 diabetes kuin niillä, joilla on vasta alkanut tyypin 2 diabetes. Diabeettisen jalkahaavan spesifisiä tuloksia ei kuitenkaan tutkittu tai jätetty huomiotta näissä tutkimuksissa. Tästä syystä uusilla tutkijoilla on velvollisuus tutkia DFU:n tuloksia intensiivisen glykeemisen kontrollin prisman kautta.

Monissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin intensiivistä ja tavanomaista verensokerin hallintaa, alaraajan amputaatio oli tulosmitta. Tätä tulosta ei raportoitu liittyen jalkahaavan esiintymiseen, kehittymiseen tai paranemiseen. Amputaatio johtui mittaamisen helppoudesta ja tällaisen käytännöllisen päätepisteen lopullisesta luonteesta. Amputaation tuloksen todellisessa arvioinnissa on kuitenkin epäjohdonmukaisuuksia. UKPDS määritteli amputaation suureksi raajan komplikaatioksi, joka vaatii alaraajan sormen tai minkä tahansa raajan amputoinnin mistä tahansa syystä, ja se sisälsi digitaaliset amputaatiot, jotka luokitellaan yleensä vähäisiksi amputaatioiksi. Cochrane-katsauksessa pääteltiin, että intensiivinen glukoosinhallinta vähensi amputaatioriskiä 36 % tyypin 2 diabeteksessa (RR 0,64, 95 % CI: 0,43 - 0,95; 6960 osallistujaa kahdeksassa tutkimuksessa). Tämä tieto perustui kuitenkin useilla tavoilla määriteltyihin amputaatioihin (mukaan lukien sekä pienet että suuret amputaatiot). Vaikka nämä tiedot tukevat intensiivisen verensokerin hallinnan tehokkuutta amputaatioiden ehkäisyssä, sen tarkka korrelaatio jalkahaavojen paranemiseen on edelleen ratkaisematta. On tunnettu tosiasia, että jalkahaavaumat usein edeltävät amputaatiota, joten haavakohtaiset toimenpiteet, kuten haavan paranemiseen kuluva aika, prosentuaalinen väheneminen haavan alueella, on mitattava tuloksena. Potilaan ja HRQoL:n näkökulmasta jalkahaavojen paranemista voidaan pitää edullisena tuloksena vahingolliseen päätepisteeseen, kuten amputaatioon, verrattuna.

Kuuden kontrollihaaran meta-analyysissä potilailla, joilla oli neuropaattinen haavauma, 24 % haavaumista parani viikon 12 kohdalla ja vain 31 % 20 viikon kohdalla. Mutta näihin tietoihin vaikutti todennäköisesti valintaharha, koska iäkäs potilas, jolla oli useita samanaikaisia ​​​​sairauksia, on yleensä suljettu pois tällaisista tutkimuksista, seuranta oli lyhyt ja hoito ei ollut optimaalista eikä Näyttöä DFU:n Intensiivisen GLYKEEMINEN SÄÄTÖN TARVESTA. hyperglykemian ja glukoositason hallinnan merkitys diabeettisen jalkahaavan paranemisessa kuvataan alla.

Monikeskustutkimuksessa huono glykeeminen (verensokeri) hallinta oli ilmeistä lähes puolella osallistujista, joilla oli jalkahaavoja, ja 49 %:lla HbA1c (glykeeminen mitta) oli yli 8,4 %.

John Hopkins Wound Centerissä tehdyssä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 183 diabeetikkoa, havaittiin, että HbA1c oli tärkeä kliininen ennustaja haavan paranemisnopeudelle. Keskimääräinen HbA1c oli 8,0 %. Jokaista 1 prosenttiyksikön HbA1c-tason nousua kohti päivittäinen haavan paranemisnopeus laski 0,028 cm² päivässä (95 % CI: 0,003 - 0,054). Tämä oli riippumatta neuropatian (n = 109), tupakoinnin tilasta (n = 121) ja ääreisvaltimotaudin (n = 53) esiintymisestä. Tutkimus ei antanut valoa potilaiden saamasta diabeteksen vastaisesta hoidosta.

Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 63 diabeetikkoa Midwestern-haavojen avohoitoklinikalla Yhdysvalloissa kolmen vuoden ajan, havaittiin, että HbA1c-arvot lähimpänä haavauman sulkeutumista vaihtelivat välillä 5,3-12,3 (keskiarvo 7,68 [SD, 1,81]). Todettiin myös, että potilaat, joilla oli korkeampi HbA1c-taso, kokivat haavan paranemista, mutta huomattavasti pidempään kuin ne, joilla oli alhaisempi HbA1c. Noin 80 %:lla tästä näytteestä (n = 50) oli perifeerinen verisuonisairaus ja yli 60 %:lla (n = 39) oli munuaissairaus. Tässäkään tutkijat eivät maininneet potilaiden saamaa diabeteksen vastaista hoitoa.

Intialainen prospektiivinen tutkimus (yli 2 vuotta) on tutkinut HbA1c:n käsitettä diabeettisten haavaumien paranemisnopeuden ennustajana. 100 diabeetikkopotilasta jaettiin tasan 2 ryhmään, joiden keskimääräinen HbA1c-taso oli 6,50 ± 0,441 ryhmässä A ja ryhmässä B keskiarvon ollessa 10,40 ± 1,550. Myöhemmin noudatettiin tavanomaisia ​​hoitoprotokollia ja mitattiin haavan alueen, pituuden ja leveyden keskimääräinen väheneminen; tilastollisesti merkitsevä ero havaittiin keskimääräisessä pinta-alan muutoksessa päivässä näiden kahden ryhmän välillä, kun P < 0,0001. Tutkimuksessa ei kuitenkaan tutkittu intensiivisen glykeemisen hoidon vaikutusta kontrolloimattomassa diabeettisessa alaryhmässä.

Tutkijat Barcelonassa Espanjassa käsittelivät fagosyyttisen aktiivisuuden heikkenemistä suhteessa glukoositason hallintaan ja siitä, voisiko tämä heikkeneminen olla korjattavissa verensokeritason parantamisen jälkeen. Heidän tapausverrokkitutkimuksessaan rekrytoitiin 21 tyypin 2 DM:ää ja 21 tervettä vapaaehtoista. Lähtötilanteen HbA1c oli 8,78 ± 2,01 T2DM-potilailla, kun taas se oli 5,79 ± 0,45 terveillä vapaaehtoisilla. Lähtötason FBG oli T2DM-potilailla 9,49 ± 3,15, kun taas terveillä vapaaehtoisilla se oli 5,73 ± 0,83. Virtaussytometriaa käyttämällä he pystyivät päättelemään, että tyypin 2 diabeetikoilla oli pienempi aktivoituneiden makrofagien prosenttiosuus verrattuna ei-diabeettisiin koehenkilöihin (54.00618.93). vs 68,53612,77 %; p = 0,006). Myös merkittävä negatiivinen korrelaatio fagosyyttisen aktiivisuuden ja paastoglukoosin välillä (r = 20,619, p = 0,004) ja HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) havaittiin. Heidän interventiotutkimuksessaan otettiin 12 aiempaa T2DM-potilasta ja heitä hoidettiin intensiivisesti (9-pisteen verensokeriprofiili) 5 päivän ajan. Näillä potilailla, joille tehtiin metabolinen optimointi, havaittiin fagosyyttisen aktiivisuuden merkittävä lisääntyminen (p = 0,029). Tutkijat olettivat, että fagosytoosin toimintahäiriön palautuvuus lyhyen glukoositason hallinnan jälkeen saattoi johtua paitsi diabeettisen ympäristön normalisoitumisesta myös eksogeenisen insuliinin vaikutuksesta.

Toisessa Oregonissa Yhdysvalloissa tehdyssä prospektiivitutkimuksessa selvitettiin, vaikuttavatko erilaiset diabeteksen hoito-ohjelmat diabeettisen jalkahaavan paranemiseen. Tässä tutkimuksessa 85 potilasta seurattiin 2 vuoden ajan. Insuliinihoito oli erillään diabeteksen hoidosta 52 (61,2 %) tapauksessa. Insuliinihoito lisäsi merkittävästi haavan paranemisnopeutta (30,3 % [20/66 haavaumaa] vs. 9,8 % [4/41 haavaa]) (p=0,013). Monimuuttuja-satunnaisvaikutteisessa logistisessa regressiomallissa, joka mukautuu ikään, sukupuoleen, tupakointitilanteeseen, diabeteksen tyyppiin, verenpainetautiin, krooniseen munuaissairauteen, ääreisvaltimotautiin, suun hypoglykeemiseen käyttöön, haavainfektioon, asiaan liittyvään puoleen, Charcotin epämuodostuman esiintymiseen, gangreeniin, osteomyeliittiin röntgenkuvauksessa ja seerumin hemoglobiini A1C -tasoissa, insuliinihoitoon liittyi suurempi mahdollisuus täydelliseen paranemiseen (beta±SE: 15,2±6,1, P = 0,013).

Cochranen systemaattisessa katsauksessa pyrittiin arvioimaan intensiivisen sokeritasapainon vaikutuksia tavanomaiseen kontrolliin verrattuna tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastavien jalkahaavojen hoitoon. Kirjoittajat etsivät todisteita sekä julkaistusta että julkaisemattomasta materiaalista. He eivät löytäneet kliinisiä tutkimuksia, jotka olisivat onnistuneesti tutkineet intensiivisen ja tavanomaisen sokeritasapainon vaikutusta jalkahaavoihin. Tutkijat haluavat täyttää tämän aukon suorittamalla satunnaistetun kontrollitutkimuksen, jonka ensisijaisena tavoitteena on haavan paraneminen potilailla, joilla on diabeettinen jalkahaava intensiivisessä glykeemisessä kontrollissa verrattuna tavanomaiseen hoitoon.