Intensiv glykemisk kontroll for diabetisk fotsårheling (INGLOBE)

DIABETISK FOTBYRDE Ifølge International Diabetic Federation vil det være over 642 millioner mennesker med diabetes i verden innen 2040. Diabetisk fotsår (DFU) er en av de mest alvorlige, mest kostbare og til tider livstruende komplikasjonene til diabetes. Levetidsforekomsten av fotsår ved diabetes er opptil 25 %. Både forekomsten og forekomsten av DFU er høyere i utviklingsland på grunn av en rekke faktorer som fattigdom, dårlig sanitær og hygiene, barbeint gange, mangel på utdanning, dårlig tilgang til helsetjenester.

DFU-relatert sykelighet og sykehusinnleggelse har vist en meteorisk økning. En studie viste at 20 % av innleggelsene hos pasienter med diabetes skyldtes DFU. 56 % av sårene blir infisert og 1 av 5 av disse vil kreve et visst nivå av amputasjon. I tillegg har det blitt anslått at 15 % av diabetiske fotsår resulterer i amputasjoner i nedre ekstremitet, og 85 % av diabetespasienter som gjennomgår amputasjoner av nedre ekstremiteter hadde et sår før amputasjon. 5-års relative dødelighet etter diabetisk fotsår er 48 %, nest etter lungekreft.

Flere risikofaktorer har blitt tilskrevet utviklingen av DFU, inkludert mannlig kjønn, varighet av diabetes >10 år, eldre alder, nedsatt syn, perifer vaskulær sykdom, høy BMI, sensorisk nevropati, retinopati, nefropati, HbA1c, fotdeformitet, høyt plantartrykk , dårlige fotpleievaner, barbeint gange osv. Fra DCCT finnes det solide bevis på at streng glykemisk kontroll kan redusere alle diabetikerelaterte komplikasjoner. Det er andre studier som viser forbedringer i nevropati og perifer vaskulær sykdom som et resultat av streng glykemisk kontroll. Det er imidlertid ingen spesifikke bevis/intervensjon for DFU-forebygging.

SVEKKET SÅRHELING HOS DIABETES Sårtilheling er svekket ved diabetes i flere stadier. Defektene observeres på både cellulært og molekylært nivå. Ytre faktorer som mekanisk stress, traumer og iskemi påvirker helingsprosessen negativt. Hyperglykemi i seg selv har vist seg å ha skadelig effekt på sårheling gjennom dannelse av avanserte glykeringssluttprodukter (AGE) og reaktive oksygenarter (ROS) som induserer produksjonen av inflammatoriske molekyler (TNF-α, IL-1) og forstyrrer kollagensyntesen . Det er interferens i kollagensyntesen på grunn av økt ekspresjon av matrisemetalloproteinaser.

UTFORDRINGER MED FORSKNING PÅ DETTE OMRÅDET Med de kliniske referansene satt av store studier som UKPDS, er det ofte vanskelig for klinikere å etisk gjennomføre en studie som undersøker effekten av intensiv kontra konvensjonell glykemisk kontroll. Selv ved å demonstrere den kliniske fordelen med intensiv glykemisk kontroll, er det en vanskelig oppgave å rekruttere og følge opp forsøkspersoner. Mange diabetespasienter er skrøpelige og har flere komorbiditeter som gjør dem ute av stand til å følge slike intervensjoner. Intensiv glykemisk kontroll gjør disse personene utsatt for de skadelige effektene av hypoglykemi. I en studie som undersøkte effekten av hyperglykemi og intensiv glykemisk kontroll på DFU-helbredelse, sto forfatterne overfor mange utfordringer med å rekruttere og allokere pasientene. Denne prøven ble fullført uten resultater.

Det er markert variasjon i definisjonen av intensiv glykemisk kontroll mellom retningslinjer og studier. De fleste av de nåværende glykemiske målene for diabetes er basert på flere banebrytende studier som undersøkte effekten av intensiv glykemisk kontroll sammenlignet med konvensjonelle behandlinger. Det er viktig at det tok mer enn fem år før de gunstige effektene på mikrovaskulære komplikasjoner fra bruk av intensiv glykemisk kontroll dukket opp, og fordelene var mindre uttalte for personer med avansert type 2 diabetes sammenlignet med de med nyoppstått type 2 diabetes. Likevel ble ikke spesifikke utfall for diabetisk fotsår studert eller neglisjert i disse studiene. Derfor er det nye etterforskere som har ansvaret for å studere resultatene i DFU gjennom prisme av intensiv glykemisk kontroll.

I mange studier som undersøkte intensiv kontra konvensjonell glykemisk kontroll, var amputasjon av underekstremiteter et resultatmål. Dette utfallet ble ikke rapportert i forhold til presentasjon med, utvikling av eller tilheling av fotsår. Amputasjon skyldtes den enkle måling og den definitive karakteren til et slikt praktisk endepunkt. Imidlertid er det inkonsekvenser i den sanne vurderingen av amputasjon som et resultat. UKPDS definerte amputasjon som en større lemkomplikasjon som krever amputasjon av underekstremiteter av et siffer eller et hvilket som helst lem av en eller annen grunn, og inkluderte digitale amputasjoner som vanligvis er klassifisert som mindre amputasjoner. En Cochrane-gjennomgang konkluderte med at intensiv glukosekontroll reduserte risikoen for amputasjon med 36 % ved type 2 diabetes (RR 0,64, 95 % KI: 0,43 til 0,95; 6960 deltakere i åtte studier). Denne informasjonen var imidlertid basert på amputasjoner definert på flere måter (inkludert både mindre og større amputasjoner). Selv om disse dataene gir bevis for å godkjenne effektiviteten av intensiv glykemisk kontroll for å forhindre amputasjoner, forblir dens eksakte korrelasjon til fotsårheling ubesvart. Det er et kjent faktum at fotsår ofte går foran amputasjon, og derfor er det sårspesifikke tiltak som tid til sårheling, prosent reduksjon i sårareal, må måles som et resultat. Fra et pasient- og HRQoL-synspunkt kan heling av fotsår sees på som et gunstig resultat fremfor et skadelig endepunkt som amputasjon.

I en metaanalyse av de seks kontrollarmene av sårhelingsstudier hos pasienter med nevropatisk sår, ble 24 % av sårene leget etter 12 uker og bare 31 % etter 20 uker. Men disse dataene var sannsynligvis påvirket av seleksjonsskjevhet, ettersom den eldre pasienten med flere komorbiditeter vanligvis ekskluderes fra slike studier, oppfølgingen var kort og behandlingen var suboptimal og ikke-BEVIS PÅ BEHOV FOR INTENSIV GLYKEMISK KONTROLL I DFU Ulike studier som fremhever betydningen av hyperglykemi og glykemisk kontroll ved heling av diabetisk fotsår er beskrevet nedenfor.

I en multisenterstudie var dårlig glykemisk (blodsukker) kontroll tydelig hos nesten halvparten av deltakerne som hadde fotsår, med 49 % som hadde et HbA1c (glykemisk mål) nivå over 8,4 %.

I en retrospektiv kohortstudie av 183 diabetespasienter utført ved John Hopkins Wound Center, ble det sett at HbA1c var en viktig klinisk prediktor for graden av sårheling. Gjennomsnittlig HbA1c var 8,0 %. For hver økning på 1 %-poeng i HbA1c-nivået, ble den daglige sårhelingshastigheten redusert med 0,028 cm² per dag (95 % KI: 0,003 til 0,054). Dette var uavhengig av tilstedeværelse av nevropati (n=109), røykestatus (n=121) og perifer arteriell sykdom (n=53). Studien kastet ikke lys over antidiabetisk behandling mottatt av pasienter.

I en annen retrospektiv studie av 63 diabetespasienter utført ved en poliklinisk sårpleieklinikk i Midtvesten i USA i 3 år, ble det sett at HbA1c-verdiene nærmest sårlukking varierte fra 5,3 til 12,3 (gjennomsnittlig 7,68 [SD, 1,81]). Det ble også funnet at pasienter med høyere HbA1c-nivåer opplevde sårheling, men i en betydelig lengre periode enn de med lavere HbA1c. Omtrent 80 % av denne prøven (n = 50) hadde perifer vaskulær sykdom, og mer enn 60 % (n = 39) hadde renal sykdom. Her nevnte heller ikke etterforskerne den antidiabetiske behandlingen som pasientene får.

En indisk prospektiv studie (over 2 år) har utforsket konseptet HbA1c som en prediktor for tilhelingshastighet ved diabetiske sår. 100 diabetespasienter ble likt delt inn i 2 grupper med gjennomsnittlige HbA1c-nivåer på 6,50 ± 0,441 i gruppe A og gruppe B med en gjennomsnittlig verdi på 10,40 ± 1,550. Deretter ble standard behandlingsprotokoller fulgt, og gjennomsnittlig reduksjon i sårareal, lengde og bredde ble målt; Det ble funnet en statistisk signifikant forskjell i gjennomsnittlig arealendring per dag mellom de to gruppene med P<0,0001. Studien undersøkte imidlertid ikke effekten av intensiv glykemisk behandling i den ukontrollerte diabetikerundergruppen.

Etterforskere i Barcelona, ​​Spania tok for seg spørsmålet om svekkelse i fagocytisk aktivitet i forhold til glykemisk kontroll, og hvorvidt denne svekkelsen kan reverseres etter å ha forbedret blodsukkernivået. I deres casekontrollstudie ble 21 type 2 DM og 21 friske frivillige rekruttert prospektivt. Baseline HbA1c var 8,78 ± 2,01 hos T2DM-pasienter, mens den var 5,79 ± 0,45 hos friske frivillige. Baseline FBG var 9,49 ± 3,15 hos T2DM-pasienter, mens det var 5,73 ± 0,83 hos friske frivillige. Ved bruk av flowcytometri var de i stand til å utlede at type 2-diabetikere viste en lavere prosentandel aktiverte makrofager sammenlignet med ikke-diabetikere (54.00618.93) vs 68,53612,77 %; p = 0,006). Signifikante negative korrelasjoner mellom fagocytisk aktivitet og fastende glukose (r = 20,619, p = 0,004) og HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) ble påvist. I intervensjonsstudien deres ble 12 tidligere T2DM-pasienter innlagt og behandlet intensivt (9-punkts blodsukkerprofil) i 5 dager. Hos disse pasientene som gjennomgikk metabolsk optimalisering, ble det observert en signifikant økning i fagocytisk aktivitet (p = 0,029). Etterforskerne postulerte at reversibiliteten av fagocytosedysfunksjon etter en kort periode med glykemisk kontroll kan ha vært tilskrevet ikke bare normaliseringen av det diabetiske miljøet, men også effekten av eksogent insulin.

En annen prospektiv studie utført i Oregon, USA undersøkte om ulike diabetiske behandlingsregimer påvirker heling av diabetisk fotsår. I denne studien ble 85 pasienter fulgt opp i en periode på 2 år. Insulinbehandling var bortsett fra diabetesbehandling i 52 (61,2 %) tilfeller. Insulinbehandling økte sårhelingshastigheten signifikant (30,3 % [20/66 sår] vs. 9,8 % [4/41 sår]) (p=0,013). I multivariatertilfeldig-effekt logistisk regresjonsmodell, justering for alder, kjønn, røykestatus, type diabetes, hypertensjon, kronisk nyresykdom, perifer arteriell sykdom, oral hypoglykemisk bruk, sårinfeksjon, involvert side, tilstedeværelse av Charcots deformitet, koldbrann, osteomyelitt på røntgen- og serumhemoglobin A1C-nivåer, var insulinbehandling assosiert med en høyere sjanse for fullstendig helbredelse (beta±SE: 15,2±6,1, P=0,013).

I en Cochrane systematisk oversikt tok sikte på å vurdere effekten av intensiv glykemisk kontroll sammenlignet med konvensjonell kontroll på behandling av fotsår hos personer med type 1 og type 2 diabetes. Forfatterne søkte etter bevis i både publisert og upublisert materiale. De var ikke i stand til å finne noen kliniske studier som hadde undersøkt effekten av intensiv kontra konvensjonell glykemisk kontroll på utfall av fotsår. Etterforskere ønsker å fylle denne tomheten ved å gjennomføre en randomisert kontrollforsøk med det primære målet om sårheling hos deltakere med diabetisk fotsår på intensiv glykemisk kontroll versus konvensjonell behandling.