Control intensivo de la glucemia para la curación de las úlceras del pie diabético (INGLOBE)

LA CARGA DEL PIE DIABÉTICO Según la Federación Internacional de Diabetes, habrá más de 642 millones de personas con diabetes en el mundo para 2040. La úlcera del pie diabético (DFU, por sus siglas en inglés) es una de las complicaciones de la diabetes más graves, más costosas y, en ocasiones, potencialmente mortales. La incidencia a lo largo de la vida de la aparición de úlceras en los pies en la diabetes es de hasta un 25 %. Tanto la prevalencia como la incidencia de UPD son más altas en los países en desarrollo debido a una multitud de factores como la pobreza, el saneamiento y la higiene deficientes, caminar descalzo, la falta de educación y el acceso deficiente a la atención médica.

La morbilidad y la hospitalización relacionadas con la UPD han mostrado un aumento meteórico. Un estudio mostró que el 20% de las admisiones en pacientes con diabetes se debieron a UPD. El 56 % de las úlceras se infectan y 1 de cada 5 requerirá algún nivel de amputación. Además, se ha proyectado que el 15 % de las úlceras del pie diabético resultan en amputaciones de las extremidades inferiores y el 85 % de los pacientes diabéticos que se someten a amputaciones de las extremidades inferiores tenían una úlcera antes de la amputación. amputación. La mortalidad relativa a los 5 años después de la úlcera del pie diabético es del 48%, sólo superada por el cáncer de pulmón.

Se han atribuido múltiples factores de riesgo al desarrollo de UPD, incluido el género masculino, la duración de la diabetes >10 años, la edad avanzada, la visión disminuida, la enfermedad vascular periférica, el IMC alto, la neuropatía sensorial, la retinopatía, la nefropatía, la HbA1c, la deformidad del pie, las presiones plantares elevadas. , malos hábitos de cuidado de los pies, caminar descalzo, etc. Del DCCT existe evidencia sólida de que el control estricto de la glucemia puede disminuir todas las complicaciones relacionadas con la diabetes. Hay otros estudios que demuestran mejoras en la neuropatía y la enfermedad vascular periférica como resultado del control estricto de la glucemia. Sin embargo, no hay evidencia/intervención específica para la prevención de UPD.

DETERIORO DE LA CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS EN LA DIABETES La cicatrización de las heridas se deteriora en la diabetes en múltiples etapas. Los defectos se observan tanto a nivel celular como molecular. Los factores extrínsecos como el estrés mecánico, el trauma y la isquemia influyen negativamente en el proceso de curación. Se ha demostrado que la hiperglucemia en sí misma tiene un efecto nocivo en la cicatrización de heridas a través de la formación de productos finales de glicación avanzada (AGE) y especies reactivas de oxígeno (ROS) que inducen la producción de moléculas inflamatorias (TNF-α, IL-1) e interfieren con la síntesis de colágeno. . Hay interferencia en la síntesis de colágeno debido al aumento de la expresión de metaloproteinasas de matriz.

DESAFÍOS CON LA INVESTIGACIÓN EN ESTA ÁREA Con los puntos de referencia clínicos establecidos por ensayos importantes como el UKPDS, a menudo es difícil para los médicos realizar éticamente cualquier estudio que investigue los efectos del control glucémico intensivo versus el convencional. Incluso al demostrar el beneficio clínico que implica el control intensivo de la glucemia, es una tarea difícil reclutar y seguir a los sujetos. Muchos pacientes diabéticos son frágiles y tienen múltiples comorbilidades que los hacen incapaces de seguir tales intervenciones. El control intensivo de la glucemia hace que estas personas sean propensas a los efectos perjudiciales de la hipoglucemia. En un ensayo que investigó el efecto de la hiperglucemia y el control intensivo de la glucemia en la curación de la UPD, los autores enfrentaron muchos desafíos al reclutar y asignar a los pacientes. Este ensayo se completó sin ningún resultado.

Existe una marcada variación en la definición de control glucémico intensivo entre las guías y los ensayos. La mayoría de los objetivos glucémicos actuales para la diabetes se basan en varios ensayos pioneros que investigaron los efectos del control glucémico intensivo en comparación con los tratamientos convencionales. Es importante destacar que los efectos beneficiosos sobre las complicaciones microvasculares del uso del control glucémico intensivo tardaron más de cinco años en surgir, y los beneficios fueron menos pronunciados para las personas con diabetes tipo 2 avanzada en comparación con aquellas con diabetes tipo 2 de inicio reciente. Sin embargo, los resultados específicos de la úlcera del pie diabético no se estudiaron o se ignoraron en estos ensayos. Por lo tanto, los nuevos investigadores tienen la responsabilidad de estudiar los resultados en la UPD a través del prisma del control glucémico intensivo.

En muchos ensayos que investigaron el control glucémico intensivo versus convencional, la amputación de miembros inferiores fue una medida de resultado. Este resultado no se informó en relación con la presentación, el desarrollo o la cicatrización de la ulceración del pie. La amputación se debió a la facilidad de medición y la naturaleza definitiva de un punto final tan práctico. Sin embargo, hay inconsistencias en la verdadera estimación de la amputación como resultado. El UKPDS definió la amputación como una complicación importante de una extremidad que requiere la amputación de un dedo o cualquier extremidad de la extremidad inferior por cualquier motivo e incluyó amputaciones digitales que generalmente se clasifican como amputaciones menores. Una revisión Cochrane concluyó que el control intensivo de la glucosa redujo el riesgo de amputación en un 36 % en la diabetes tipo 2 (RR 0,64, IC del 95 %: 0,43 a 0,95; 6960 participantes en ocho ensayos). Sin embargo, esta información se basó en amputaciones definidas de varias maneras (incluidas amputaciones menores y mayores). Aunque estos datos brindan evidencia para respaldar la eficacia del control intensivo de la glucemia en la prevención de amputaciones, su correlación exacta con la cicatrización de la úlcera del pie sigue sin respuesta. el porcentaje de reducción en el área de la úlcera debe medirse como un resultado. Desde el punto de vista del paciente y de la CVRS, la cicatrización de las úlceras del pie puede verse como un resultado beneficioso frente a un punto final dañino como la amputación.

En un metanálisis de los seis brazos de control de los ensayos de curación de heridas en pacientes con una úlcera neuropática, el 24 % de las úlceras se curaron a las 12 semanas y solo el 31 % a las 20 semanas. Pero estos datos probablemente estuvieron influenciados por el sesgo de selección, ya que el paciente de edad avanzada con múltiples comorbilidades generalmente se excluye de dichos ensayos, el seguimiento fue corto y el tratamiento fue subóptimo y no fue necesario. La importancia de la hiperglucemia y el control glucémico en la cicatrización de las úlceras del pie diabético se describen a continuación.

En un estudio multicéntrico, el control glucémico (glucemia) deficiente fue evidente en casi la mitad de los participantes que tenían úlceras en los pies, y el 49 % tenía un nivel de HbA1c (medida glucémica) superior al 8,4 %.

En un estudio de cohorte retrospectivo de 183 pacientes diabéticos realizado en el John Hopkins Wound Center, se observó que la HbA1c era un predictor clínico importante de la tasa de cicatrización de heridas. La HbA1c media fue del 8,0%. Por cada aumento de 1% en el nivel de HbA1c, la tasa diaria de cicatrización de heridas disminuyó en 0,028 cm² por día (IC del 95%: 0,003 a 0,054). Esto fue independiente de la presencia de neuropatía (n=109), tabaquismo (n=121) y enfermedad arterial periférica (n=53). El estudio no arrojó ninguna luz sobre el tratamiento antidiabético recibido por los pacientes.

En otro estudio retrospectivo de 63 pacientes diabéticos realizado en una clínica ambulatoria de cuidado de heridas del medio oeste de EE. UU. durante 3 años, se observó que los valores de HbA1c más cercanos al cierre de la úlcera oscilaron entre 5,3 y 12,3 (media, 7,68 [DE, 1,81]). También se encontró que los pacientes con niveles más altos de HbA1c experimentaron cicatrización de heridas, pero en un período significativamente más largo que aquellos con niveles más bajos de HbA1c. Aproximadamente el 80% de esta muestra (n = 50) tenía enfermedad vascular periférica y más del 60% (n = 39) tenía enfermedad renal. Aquí tampoco los investigadores mencionaron el tratamiento antidiabético que recibían los pacientes.

Un estudio prospectivo indio (durante 2 años) ha explorado el concepto de HbA1c como predictor de la tasa de curación de las úlceras diabéticas. 100 pacientes diabéticos fueron igualmente divididos en 2 grupos con niveles medios de HbA1c de 6,50 ± 0,441 en el Grupo A y el Grupo B con el valor medio de 10,40 ± 1,550. Posteriormente, se siguieron los protocolos de tratamiento estándar y se midió la reducción media en el área, la longitud y el ancho de la úlcera; se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el cambio de área promedio por día entre los dos grupos con P<0.0001. Sin embargo, el estudio no exploró el efecto del tratamiento glucémico intensivo en el subgrupo de diabéticos no controlados.

Investigadores en Barcelona, ​​España, abordaron el tema del deterioro en la actividad fagocítica en relación con el control glucémico y si este deterioro podría o no ser reversible después de mejorar los niveles de glucosa en sangre. En su estudio de casos y controles, se reclutaron prospectivamente 21 DM tipo 2 y 21 voluntarios sanos. La HbA1c inicial fue de 8,78 ± 2,01 en pacientes con DM2, mientras que en voluntarios sanos fue de 5,79 ± 0,45. La FBG inicial fue de 9,49 ± 3,15 en pacientes con DM2, mientras que fue de 5,73 ± 0,83 en voluntarios sanos. Mediante el uso de citometría de flujo pudieron deducir que los pacientes diabéticos tipo 2 presentaban un menor porcentaje de macrófagos activados en comparación con los sujetos no diabéticos (54,00618,93 frente a 68,53612,77%; p = 0,006). Además, correlaciones negativas significativas entre la actividad fagocítica y la glucosa en ayunas (r = 20.619, p = 0,004) y HbA1c (r = 20,506, p = 0.019) fueron detectados. En su estudio de intervención, 12 pacientes con DM2 anteriores fueron admitidos y tratados de forma intensiva (perfil de glucosa en sangre de 9 puntos) durante 5 días. En estos pacientes sometidos a optimización metabólica se observó un aumento significativo de la actividad fagocítica (p = 0,029). Los investigadores postularon que la reversibilidad de la disfunción de la fagocitosis después de un corto período de control glucémico podría deberse no solo a la normalización del medio diabético sino también al efecto de la insulina exógena.

Otro estudio prospectivo realizado en Oregón, EE. UU., investigó si los diferentes regímenes de tratamiento para la diabetes afectan la cicatrización de las úlceras del pie diabético. En este estudio se siguió a 85 pacientes durante un período de 2 años. El tratamiento con insulina formaba parte del control de la diabetes en 52 (61,2%) casos. La terapia con insulina aumentó significativamente la tasa de cicatrización de heridas (30,3 % [20/66 úlceras] frente a 9,8 % [4/41 úlceras]) (p=0,013). En modelo de regresión logística multivariante de efecto aleatorio, ajustando por edad, sexo, tabaquismo, tipo de diabetes, hipertensión, enfermedad renal crónica, arteriopatía periférica, uso de hipoglucemiantes orales, infección de herida, lado afectado, presencia de deformidad de Charcot, gangrena, osteomielitis en rayos X y niveles séricos de hemoglobina A1C, el tratamiento con insulina se asoció con una mayor probabilidad de curación completa (beta±SE: 15.2±6.1, p=0,013).

En una revisión sistemática Cochrane cuyo objetivo fue evaluar los efectos del control intensivo de la glucemia en comparación con el control convencional en el tratamiento de las úlceras del pie en personas con diabetes tipo 1 y tipo 2. Los autores buscaron pruebas en material publicado y no publicado. No pudieron encontrar ningún ensayo clínico que hubiera investigado con éxito el impacto del control glucémico intensivo frente al convencional en los resultados de las úlceras del pie. Los investigadores quieren llenar esta laguna mediante la realización de un ensayo de control aleatorio con el objetivo principal de la cicatrización de heridas en participantes con úlcera de pie diabético con control glucémico intensivo versus tratamiento convencional.