Intensieve glykemische controle voor genezing van diabetische voetzweren (INGLOBE)

LAST VAN DIABETIC VOET Volgens de International Diabetic Federation zullen er in 2040 meer dan 642 miljoen mensen met diabetes in de wereld zijn. Diabetische voetzweer (DFU) is een van de ernstigste, duurste en soms levensbedreigende complicaties van diabetes. De levenslange incidentie van het optreden van voetulcera bij diabetes is tot 25%. Zowel de prevalentie als de incidentie van DFU is hoger in ontwikkelingslanden vanwege een groot aantal factoren zoals armoede, slechte sanitaire voorzieningen en hygiëne, blootsvoets lopen, gebrek aan onderwijs, slechte toegang tot gezondheidszorg.

DFU-gerelateerde morbiditeit en ziekenhuisopname hebben een snelle stijging laten zien. Een studie toonde aan dat 20% van de opnames bij diabetespatiënten te wijten was aan DFU. 56% van de zweren raakt geïnfecteerd en bij 1 op de 5 hiervan zal een amputatie nodig zijn. Bovendien is voorspeld dat 15% van de voetulcera bij diabeten resulteert in amputaties van de onderste ledematen en dat 85% van de diabetespatiënten die amputaties van de onderste ledematen ondergaan, een zweer hadden voordat de voet werd geamputeerd. amputatie. De 5-jaars relatieve mortaliteit na een diabetisch voetulcus is 48%, de tweede na longkanker.

Er zijn meerdere risicofactoren toegeschreven aan de ontwikkeling van DFU, waaronder mannelijk geslacht, duur van diabetes> 10 jaar, hogere leeftijd, verminderd gezichtsvermogen, perifere vasculaire aandoeningen, hoge BMI, sensorische neuropathie, retinopathie, nefropathie, HbA1c, voetmisvorming, hoge voetzooldruk , slechte gewoonten op het gebied van voetverzorging, blootsvoets lopen enz. Uit DCCT bestaat robuust bewijs dat strikte glykemische controle alle diabetesgerelateerde complicaties kan verminderen. Er zijn andere onderzoeken die verbeteringen aantonen in neuropathie en perifere vasculaire aandoeningen als gevolg van strikte glykemische controle. Er is echter geen specifiek bewijs/interventie voor DFU-preventie.

VERSTORMENDE WONDGENEZING BIJ DIABETES Wondgenezing is bij diabetes in meerdere stadia verstoord. De defecten worden waargenomen op zowel cellulair als moleculair niveau. Extrinsieke factoren zoals mechanische stress, trauma en ischemie hebben een negatieve invloed op het genezingsproces. Van hyperglykemie zelf is aangetoond dat het een schadelijk effect heeft op wondgenezing door de vorming van geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) en reactieve zuurstofspecies (ROS) die de productie van ontstekingsmoleculen (TNF-α, IL-1) induceren en de collageensynthese verstoren. . Er is interferentie met de collageensynthese als gevolg van verhoogde expressie van matrixmetalloproteïnasen.

UITDAGINGEN BIJ ONDERZOEK OP DIT GEBIED Met de klinische maatstaven die zijn vastgesteld door grote onderzoeken zoals UKPDS, is het vaak moeilijk voor clinici om ethisch onderzoek uit te voeren naar de effecten van intensieve versus conventionele glykemische controle. Zelfs als het klinische voordeel van intensieve glykemische controle wordt aangetoond, is het een moeilijke taak om proefpersonen te rekruteren en op te volgen. Veel diabetespatiënten zijn kwetsbaar en hebben meerdere comorbiditeiten waardoor ze niet in staat zijn dergelijke interventies te volgen. Intensieve glykemische controle maakt deze personen vatbaar voor de nadelige effecten van hypoglykemie. In een onderzoek naar het effect van hyperglykemie en intensieve glykemische controle op DFU-genezing, stonden de auteurs voor veel uitdagingen bij het rekruteren en toewijzen van patiënten. Deze proef werd voltooid zonder enig resultaat.

Er is een duidelijke variatie in de definitie van intensieve glykemische controle tussen richtlijnen en onderzoeken. De meeste van de huidige glykemische doelen voor diabetes zijn gebaseerd op verschillende baanbrekende onderzoeken die de effecten van intensieve glykemische controle vergeleken met conventionele behandelingen onderzochten. Belangrijk is dat het meer dan vijf jaar duurde voordat de gunstige effecten op microvasculaire complicaties van het gebruik van intensieve glykemische controle aan het licht kwamen, en de voordelen waren minder uitgesproken voor mensen met gevorderde type 2-diabetes in vergelijking met mensen met nieuw ontstane type 2-diabetes. Desalniettemin werden de specifieke uitkomsten van diabetische voetulcera niet bestudeerd of verwaarloosd in deze studies. Daarom is het aan nieuwe onderzoekers om de resultaten in DFU te bestuderen door het prisma van intensieve glykemische controle.

In veel onderzoeken waarin intensieve versus conventionele glykemische controle werd onderzocht, was amputatie van de onderste ledematen een uitkomstmaat. Deze uitkomst werd niet gerapporteerd met betrekking tot presentatie met, ontwikkeling van of genezing van voetulcera. Amputatie was te wijten aan het gemak van meten en het definitieve karakter van zo'n praktisch eindpunt. Er zijn echter inconsistenties in de werkelijke schatting van amputatie als uitkomst. De UKPDS definieerde amputatie als een ernstige complicatie van een ledemaat die om welke reden dan ook de amputatie van de onderste ledematen van een vinger of een ledemaat vereist, en omvatte digitale amputaties die gewoonlijk worden geclassificeerd als kleine amputaties. Een Cochrane-review concludeerde dat intensieve glucoseregulatie het risico op amputatie met 36% verminderde bij diabetes type 2 (RR 0,64, 95% BI: 0,43 tot 0,95; 6960 deelnemers in acht onderzoeken). Deze informatie was echter gebaseerd op amputaties die op verschillende manieren werden gedefinieerd (waaronder zowel kleine als grote amputaties). Hoewel deze gegevens het bewijs leveren dat intensieve glykemische controle effectief is bij het voorkomen van amputaties, blijft de exacte correlatie met de genezing van voetulcera onbeantwoord. Het is een bekend feit dat voetulceratie vaak voorafgaat aan amputatie. procent vermindering van het zweergebied, moet als uitkomst worden gemeten. Vanuit het oogpunt van de patiënt en de HRQoL kan genezing van voetulcera worden gezien als een gunstige uitkomst boven een schadelijk eindpunt zoals amputatie.

In een meta-analyse van de zes controlearmen van wondgenezingsonderzoeken bij patiënten met een neuropathische zweer was 24% van de zweren na 12 weken genezen en slechts 31% na 20 weken. Maar deze gegevens werden waarschijnlijk beïnvloed door selectiebias, aangezien de oudere patiënt met meerdere comorbiditeiten meestal wordt uitgesloten van dergelijke onderzoeken, de follow-up kort was en de behandeling suboptimaal was en er geen BEWIJS VAN DE NODIGHEID VAN INTENSIEVE GLYCEMIC CONTROLE BIJ DFU Verschillende onderzoeken benadrukken de Het belang van hyperglykemie en glykemische controle bij de genezing van diabetische voetulcera wordt hieronder beschreven.

In een multicenter onderzoek was een slechte glykemische (bloedglucose) controle duidelijk bij bijna de helft van de deelnemers met voetulcera, waarbij 49% een HbA1c-waarde (glycemische maat) van meer dan 8,4% had.

In een retrospectieve cohortstudie van 183 diabetespatiënten, uitgevoerd in het John Hopkins Wound Center, bleek dat HbA1c een belangrijke klinische voorspeller was van de snelheid van wondgenezing. Het gemiddelde HbA1c was 8,0%. Voor elke verhoging van het HbA1c-niveau met 1 procentpunt daalde de dagelijkse snelheid van wondgenezing met 0,028 cm² per dag (95%-BI: 0,003 tot 0,054). Dit was ongeacht de aanwezigheid van neuropathie (n=109), rookstatus (n=121) en perifere arteriële ziekte (n=53). De studie wierp geen licht op de antidiabetische behandeling die patiënten kregen.

In een andere retrospectieve studie van 63 diabetespatiënten, gedurende 3 jaar uitgevoerd in een polikliniek voor wondverzorging in het Midwesten van de VS, bleek dat de HbA1c-waarden die het dichtst bij de sluiting van de zweer lagen varieerden van 5,3 tot 12,3 (gemiddelde 7,68 [SD, 1,81]). Ook bleek dat patiënten met hogere HbA1c-waarden wel wondgenezing doormaakten, maar in een significant langere periode dan patiënten met een lagere HbA1c. Ongeveer 80% van deze steekproef (n = 50) had perifere vasculaire ziekte en meer dan 60% (n = 39) hadrenale ziekte. Ook hier maakten de onderzoekers geen melding van de antidiabetische behandeling die de patiënten kregen.

Een Indiase prospectieve studie (gedurende 2 jaar) heeft het concept van HbA1c onderzocht als een voorspeller van genezingssnelheid bij diabetische ulcera. 100 diabetespatiënten werden gelijkelijk verdeeld in 2 groepen met een gemiddelde HbA1c-waarde van 6,50 ± 0,441 in groep A en groep B met een gemiddelde waarde van 10,40 ± 1,550. Vervolgens werden de standaardbehandelingsprotocollen gevolgd en werd de gemiddelde vermindering van het gebied, de lengte en de breedte van de zweer gemeten; er werd een statistisch significant verschil gevonden in de gemiddelde oppervlakteverandering per dag tussen de twee groepen met P<0,0001. De studie onderzocht echter niet het effect van intensieve glycemische behandeling in de ongecontroleerde diabetessubgroep.

Onderzoekers in Barcelona, ​​Spanje, richtten zich op de kwestie van een stoornis in de fagocytische activiteit in relatie tot glykemische controle en of deze stoornis al dan niet omkeerbaar zou kunnen zijn na verbetering van de bloedglucosespiegels. In hun case-control studie werden prospectief 21 type 2 DM en 21 gezonde vrijwilligers geworven. Baseline HbA1c was 8,78 ± 2,01 bij T2DM-patiënten, terwijl het 5,79 ± 0,45 was bij gezonde vrijwilligers. Baseline FBG was 9,49 ± 3,15 bij T2DM-patiënten, terwijl het 5,73 ± 0,83 was bij gezonde vrijwilligers. Door gebruik te maken van flowcytometrie konden ze afleiden dat type 2 diabetespatiënten een lager percentage geactiveerde macrofagen vertoonden in vergelijking met niet-diabetici (54.00618.93 versus 68,53612,77%; p = 0,006). Ook significante negatieve correlaties tussen fagocytische activiteit en nuchtere glucose (r = 20.619, p = 0,004) en HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) werden gedetecteerd. In hun interventiestudie werden 12 eerdere T2DM-patiënten opgenomen en gedurende 5 dagen intensief behandeld (9-punts bloedglucoseprofiel). Bij deze patiënten die metabolische optimalisatie ondergingen, werd een significante toename in fagocytische activiteit waargenomen (p = 0,029). De onderzoekers veronderstelden dat de reversibiliteit van fagocytosedisfunctie na een korte periode van glykemische controle mogelijk niet alleen te wijten was aan de normalisatie van het diabetische milieu, maar ook aan het effect van exogene insuline.

Een ander prospectief onderzoek, uitgevoerd in Oregon, VS, onderzocht of verschillende behandelingsregimes voor diabetes de genezing van diabetische voetulcera beïnvloeden. In deze studie werden 85 patiënten gevolgd gedurende een periode van 2 jaar. Insulinebehandeling stond in 52 (61,2%) gevallen los van de diabetesbehandeling. Insulinetherapie verhoogde het wondgenezingspercentage aanzienlijk (30,3% [20/66 ulcera] vs. 9,8% [4/41 ulcera]) (p=0,013). In multivariate random-effect logistisch regressiemodel, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, rookstatus, type diabetes, hypertensie, chronische nierziekte, perifere arteriële ziekte, oraal hypoglycemisch gebruik, wondinfectie, aangedane zijde, aanwezigheid van de misvorming van Charcot, gangreen, osteomyelitis op röntgenfoto's en serumhemoglobine A1C-waarden, werd insulinebehandeling geassocieerd met een hogere kans op volledige genezing (bèta ± SE: 15,2 ± 6,1, P=0,013).

In een systematische review van Cochrane was het doel om de effecten van intensieve glykemische controle te beoordelen in vergelijking met conventionele controle op de behandeling van voetulcera bij mensen met type 1- en type 2-diabetes. De auteurs zochten naar bewijs in zowel gepubliceerd als ongepubliceerd materiaal. Ze konden geen klinische onderzoeken vinden die met succes de impact van intensieve versus conventionele glykemische controle op de uitkomst van voetulcera hadden onderzocht. Onderzoekers willen deze lacune opvullen door een gerandomiseerde controlestudie uit te voeren met als primair doel wondgenezing bij deelnemers aan diabetische voetulcera met intensieve glykemische controle versus conventionele behandeling.