糖尿病足溃疡愈合的强化血糖控制 (INGLOBE)

糖尿病足的负担 据国际糖尿病联合会称，到 2040 年，世界上将有超过 6.42 亿人患有糖尿病。糖尿病足溃疡 (DFU) 是最严重、成本最高且有时会危及生命的糖尿病并发症之一。 糖尿病足部溃疡的终生发生率高达 25%。 由于贫困、环境卫生和个人卫生差、赤脚行走、缺乏教育、缺乏医疗保健等多种因素，发展中国家 DFU 的患病率和发病率都较高。

DFU 相关的发病率和住院率呈急剧上升趋势。 一项研究表明，20% 的糖尿病患者入院是由于 DFU。 56% 的溃疡会发生感染，其中五分之一需要一定程度的截肢。此外，据预测，15% 的糖尿病足溃疡会导致下肢截肢，85% 接受下肢截肢的糖尿病患者在截肢。糖尿病足溃疡后5年相对死亡率为48%，仅次于肺癌。

多种风险因素已被归因于 DFU 的发展，包括男性、糖尿病持续时间 >10 年、年龄较大、视力下降、周围血管疾病、高 BMI、感觉神经病变、视网膜病变、肾病、HbA1c、足部畸形、高足底压力、不良的足部护理习惯、赤脚行走等。DCCT 有强有力的证据表明严格的血糖控制可以减少所有与糖尿病相关的并发症。 还有其他研究表明，由于严格的血糖控制，神经病变和外周血管疾病有所改善。 但是，没有预防 DFU 的具体证据/干预措施。

糖尿病患者伤口愈合受损 糖尿病患者的伤口愈合在多个阶段受损。 在细胞和分子水平上都可以观察到缺陷。 机械应力、外伤和局部缺血等外在因素会对愈合过程产生负面影响。 高血糖本身已被证明通过形成晚期糖基化终产物 (AGEs) 和活性氧 (ROS) 而对伤口愈合产生有害影响，这些产物会诱导炎症分子（TNF-α、IL-1）的产生并干扰胶原蛋白的合成. 由于基质金属蛋白酶的表达增加，胶原合成受到干扰。

该领域研究面临的挑战 由于 UKPDS 等主要试验设定了临床基准，因此临床医生通常很难合乎道德地开展任何研究来调查强化血糖控制与常规血糖控制的效果。 即使在证明涉及强化血糖控制的临床益处时，招募和跟进受试者也是一项艰巨的任务。 许多糖尿病患者身体虚弱并且有多种合并症，这使他们无法进行此类干预。 强化血糖控制使这些人容易受到低血糖的不利影响。 在一项调查高血糖和强化血糖控制对 DFU 愈合影响的试验中，作者在招募和分配患者时面临许多挑战。 这个试验结束了，没有任何结果。

指南和试验之间强化血糖控制的定义存在显着差异。目前糖尿病的大部分血糖目标都是基于几项开创性试验，这些试验研究了强化血糖控制与常规治疗相比的效果。 重要的是，使用强化血糖控制对微血管并发症的有益影响花了五年多的时间才出现，而且与新发 2 型糖尿病患者相比，晚期 2 型糖尿病患者的益处不太明显。 然而，在这些试验中没有研究或忽略了糖尿病足溃疡的特定结果。 因此，新的研究人员有责任通过强化血糖控制的棱镜来研究 DFU 的结果。

在许多研究强化与常规血糖控制的试验中，下肢截肢是一项结果测量。 未报告与足部溃疡的表现、发展或愈合相关的这一结果。 截肢是由于这种实际终点易于测量和明确的性质。 然而，截肢作为结果的真实估计存在不一致。 UKPDS 将截肢定义为一种主要的肢体并发症，由于任何原因需要截除下肢的一个手指或任何肢体，并且包括通常被归类为轻微截肢的手指截肢。 Cochrane 综述得出结论，强化血糖控制可将 2 型糖尿病患者的截肢风险降低 36%（RR 0.64，95% CI：0.43 至 0.95；八项试验中有 6960 名参与者）。 但是，此信息基于以多种方式定义的截肢（包括小截肢和大截肢）。 尽管该数据提供了证据支持强化血糖控制在预防截肢方面的功效，但其与足部溃疡愈合的确切相关性仍未得到解答。众所周知，足部溃疡通常先于截肢，因此，溃疡特异性措施如溃疡愈合时间、溃疡面积减少的百分比，需要作为结果进行测量。 从患者和 HRQoL 的角度来看，足部溃疡愈合可被视为优于截肢等破坏性终点的有益结果。

在神经性溃疡患者伤口愈合试验的六个对照组的荟萃分析中，24% 的溃疡在 12 周时愈合，而在 20 周时仅 31% 愈合。 但这些数据可能受到选择偏倚的影响，因为患有多种合并症的老年患者通常被排除在此类试验之外，随访时间短，治疗效果欠佳且没有证据表明 DFU 需要强化血糖控制 各种研究强调下文描述了高血糖和血糖控制在糖尿病足溃疡愈合中的重要性。

在一项多中心研究中，近一半患有足部溃疡的参与者明显血糖（血糖）控制不佳，其中 49% 的 HbA1c（血糖指标）水平高于 8.4%。

在约翰霍普金斯伤口中心对 183 名糖尿病患者进行的一项回顾性队列研究表明，HbA1c 是伤口愈合率的重要临床预测因子。 平均 HbA1c 为 8.0%。 HbA1c 水平每增加 1%，每日伤口愈合率每天减少 0.028 cm²（95% CI：0.003 至 0.054）。 这与是否存在神经病变 (n=109)、吸烟状况 (n=121) 和外周动脉疾病 (n=53) 无关。 该研究并未揭示患者接受的抗糖尿病治疗。

在美国中西部的一家门诊伤口护理诊所对 63 名糖尿病患者进行了 3 年的另一项回顾性研究发现，最接近溃疡闭合的 HbA1c 值范围为 5.3 至 12.3（平均 7.68 [SD，1.81]）。 还发现，HbA1c 水平较高的患者确实经历了伤口愈合，但与 HbA1c 水平较低的患者相比，愈合时间明显更长。 该样本中大约 80% (n = 50) 患有外周血管疾病，超过 60% (n = 39) 患有肾上腺疾病。 在这里，研究人员也没有提到患者正在接受的抗糖尿病治疗。

一项印度前瞻性研究（超过 2 年）探讨了 HbA1c 作为糖尿病溃疡愈合率预测指标的概念。 100 名糖尿病患者平均分为 2 组，平均 HbA1c 水平为 6.50 ± 0.441，A 组和 B 组均值为 10.40 ± 1.550。 随后，遵循标准治疗方案，测量溃疡面积、长度和宽度的平均减少；两组之间每天的平均面积变化具有统计学显着差异，P<0.0001。 然而，该研究并未探讨强化血糖治疗对未控制的糖尿病亚组的影响。

西班牙巴塞罗那的研究人员解决了与血糖控制相关的吞噬细胞活性受损问题，以及这种受损在改善血糖水平后是否可以逆转。 在他们的病例对照研究中，前瞻性招募了 21 名 2 型糖尿病患者和 21 名健康志愿者。 T2DM 患者的基线 HbA1c 为 8.78 ± 2.01，而健康志愿者的基线 HbA1c 为 5.79 ± 0.45。 T2DM 患者的基线 FBG 为 9.49 ± 3.15，而健康志愿者的基线 FBG 为 5.73 ± 0.83。 通过使用流式细胞术，他们能够推断出与非糖尿病受试者相比，2 型糖尿病患者的活化巨噬细胞百分比较低 (54.00618.93 对比 68.53612.77%； p = 0.006）。 此外，吞噬活性与空腹血糖之间存在显着负相关 (r = 20.619, p = 0.004) 和 HbA1c (r = 20.506, p = 0.019) 被检测到。 在他们的干预研究中，12 名既往 T2DM 患者入院并接受为期 5 天的强化治疗（9 点血糖分析）。 在接受代谢优化的这些患者中，观察到吞噬活性显着增加 (p = 0.029)。 研究人员推测，短期血糖控制后吞噬功能障碍的可逆性可能不仅归因于糖尿病环境的正常化，而且归因于外源性胰岛素的作用。

在美国俄勒冈州进行的另一项前瞻性研究调查了不同的糖尿病治疗方案是否会影响糖尿病足溃疡的愈合。 在这项研究中，对 85 名患者进行了为期 2 年的随访。 在 52 例 (61.2%) 病例中，胰岛素治疗是糖尿病管理的一部分。 胰岛素治疗显着提高了伤口愈合率（30.3% [20/66 个溃疡] 对比 9.8% [4/41 个溃疡]） (p=0.013)。 在多变量随机效应逻辑回归模型中，调整年龄、性别、吸烟状况、糖尿病类型、高血压、慢性肾病、外周动脉疾病、口服降糖药的使用、伤口感染、受累侧、Charcot 畸形、坏疽、骨髓炎的存在X 射线和血清血红蛋白 A1C 水平，胰岛素治疗与更高的完全愈合机会相关（β±SE：15.2±6.1， P=0.013）。

在 Cochrane 系统评价中，旨在评估强化血糖控制与常规控制相比对 1 型和 2 型糖尿病患者足部溃疡治疗的影响。 作者在已发表和未发表的材料中寻找证据。 他们无法找到任何已成功研究强化与常规血糖控制对足部溃疡结果的影响的临床试验。 研究人员希望通过进行一项随机对照试验来填补这一空白，该试验的主要目的是在强化血糖控制与常规治疗的糖尿病足溃疡参与者中进行伤口愈合。