Intensive glykämische Kontrolle zur Heilung von diabetischem Fußgeschwür (INGLOBE)

BELASTUNG DURCH DIABETISCHEN FUSS Nach Angaben der International Diabetic Federation wird es bis 2040 weltweit über 642 Millionen Menschen mit Diabetes geben. Das diabetische Fußgeschwür (DFU) ist eine der schwerwiegendsten, kostspieligsten und manchmal lebensbedrohlichen Komplikationen von Diabetes. Die lebenslange Inzidenz von Fußgeschwüren bei Diabetes beträgt bis zu 25 %. Sowohl die Prävalenz als auch die Inzidenz von DFU ist in Entwicklungsländern aufgrund einer Vielzahl von Faktoren wie Armut, schlechte sanitäre Einrichtungen und Hygiene, Barfußlaufen, mangelnde Bildung, schlechter Zugang zur Gesundheitsversorgung höher.

DFU-bezogene Morbidität und Krankenhausaufenthalte haben einen kometenhaften Anstieg gezeigt. Eine Studie zeigte, dass 20 % der Einweisungen bei Patienten mit Diabetes auf DFU zurückzuführen waren. 56 % der Geschwüre infizieren sich und 1 von 5 davon erfordert eine gewisse Amputation. Darüber hinaus wurde prognostiziert, dass 15 % der diabetischen Fußgeschwüre zu Amputationen der unteren Extremitäten führen und 85 % der diabetischen Patienten, die sich einer Amputation der unteren Extremitäten unterziehen, bereits ein Geschwür hatten Amputation. Die relative 5-Jahres-Sterblichkeit nach diabetischem Fußgeschwür beträgt 48 % und wird nur noch von Lungenkrebs übertroffen.

Mehrere Risikofaktoren wurden der Entwicklung von DFU zugeschrieben, darunter männliches Geschlecht, Dauer des Diabetes > 10 Jahre, höheres Alter, vermindertes Sehvermögen, periphere Gefäßerkrankung, hoher BMI, sensorische Neuropathie, Retinopathie, Nephropathie, HbA1c, Fußdeformität, hoher Fußsohlendruck , schlechte Fußpflegegewohnheiten, Barfußlaufen usw. Aus der DCCT gibt es solide Beweise dafür, dass eine strenge glykämische Kontrolle alle diabetischen Komplikationen verringern kann. Es gibt andere Studien, die Verbesserungen bei Neuropathie und peripheren Gefäßerkrankungen als Ergebnis einer strengen glykämischen Kontrolle zeigen. Es gibt jedoch keine spezifischen Beweise/Interventionen für die DFU-Prävention.

BEHINDERTE WUNDHEILUNG BEI DIABETES Die Wundheilung ist bei Diabetes in mehreren Stadien beeinträchtigt. Die Defekte werden sowohl auf zellulärer als auch auf molekularer Ebene beobachtet. Äußere Faktoren wie mechanische Belastung, Trauma und Ischämie beeinflussen den Heilungsprozess negativ. Es hat sich gezeigt, dass Hyperglykämie selbst schädliche Auswirkungen auf die Wundheilung hat, indem sie fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) bildet, die die Produktion von entzündlichen Molekülen (TNF-α, IL-1) induzieren und die Kollagensynthese stören . Die Kollagensynthese wird durch die erhöhte Expression von Matrix-Metalloproteinasen gestört.

HERAUSFORDERUNGEN BEI DER FORSCHUNG IN DIESEM BEREICH Mit den klinischen Maßstäben, die von großen Studien wie UKPDS gesetzt werden, ist es für Kliniker oft schwierig, Studien durchzuführen, die die Auswirkungen einer intensiven gegenüber einer konventionellen Blutzuckerkontrolle auf ethische Weise untersuchen. Selbst wenn der klinische Nutzen einer intensiven glykämischen Kontrolle nachgewiesen wurde, ist es eine schwierige Aufgabe, Probanden zu rekrutieren und nachzuverfolgen. Viele Diabetiker sind gebrechlich und haben mehrere Komorbiditäten, die sie unfähig machen, solchen Eingriffen zu folgen. Eine intensive glykämische Kontrolle macht diese Personen anfällig für die schädlichen Wirkungen einer Hypoglykämie. In einer Studie, in der die Wirkung von Hyperglykämie und intensiver glykämischer Kontrolle auf die DFU-Heilung untersucht wurde, standen die Autoren bei der Rekrutierung und Zuteilung der Patienten vor vielen Herausforderungen. Dieser Versuch wurde ohne Ergebnisse abgeschlossen.

Es gibt deutliche Unterschiede in der Definition der intensiven glykämischen Kontrolle zwischen Richtlinien und Studien. Die meisten der aktuellen glykämischen Zielwerte für Diabetes basieren auf mehreren bahnbrechenden Studien, die die Auswirkungen einer intensiven glykämischen Kontrolle im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungen untersuchten. Wichtig ist, dass es mehr als fünf Jahre dauerte, bis sich die vorteilhaften Auswirkungen auf mikrovaskuläre Komplikationen durch eine intensive Blutzuckerkontrolle zeigten, und die Vorteile waren bei Menschen mit fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes weniger ausgeprägt als bei Menschen mit neu aufgetretenem Typ-2-Diabetes. Dennoch wurden in diesen Studien die spezifischen Ergebnisse des diabetischen Fußgeschwürs nicht untersucht oder vernachlässigt. Daher liegt die Verantwortung bei neuen Forschern, die Ergebnisse bei DFU durch das Prisma einer intensiven glykämischen Kontrolle zu untersuchen.

In vielen Studien, die eine intensive versus herkömmliche Blutzuckerkontrolle untersuchten, war die Amputation der unteren Gliedmaßen ein Ergebnismaß. Dieses Ergebnis wurde nicht in Bezug auf das Auftreten, die Entwicklung oder Heilung von Fußgeschwüren berichtet. Die Amputation war auf die Leichtigkeit der Messung und die endgültige Natur eines solchen praktischen Endpunkts zurückzuführen. Es gibt jedoch Widersprüchlichkeiten in der wahren Schätzung der Amputation als Ergebnis. Die UKPDS definierte die Amputation als eine schwere Komplikation der Gliedmaßen, die aus irgendeinem Grund die Amputation einer Ziffer oder eines beliebigen Gliedes der unteren Gliedmaßen erfordert, und umfasste digitale Amputationen, die normalerweise als geringfügige Amputationen klassifiziert werden. Ein Cochrane-Review kam zu dem Schluss, dass eine intensive Glukosekontrolle das Amputationsrisiko bei Typ-2-Diabetes um 36 % senkte (RR 0,64, 95 % KI: 0,43 bis 0,95; 6960 Teilnehmer in acht Studien). Diese Informationen basierten jedoch auf Amputationen, die auf verschiedene Weise definiert wurden (einschließlich kleinerer und größerer Amputationen). Obwohl diese Daten Beweise für die Wirksamkeit einer intensiven glykämischen Kontrolle bei der Vorbeugung von Amputationen liefern, bleibt ihre genaue Korrelation zur Heilung von Fußgeschwüren unbeantwortet. prozentuale Reduktion der Geschwürfläche, als Ergebnis gemessen werden müssen. Aus Sicht des Patienten und der HRQoL kann die Heilung von Fußgeschwüren als vorteilhaftes Ergebnis gegenüber einem schädlichen Endpunkt wie Amputation angesehen werden.

In einer Metaanalyse der sechs Kontrollarme von Wundheilungsstudien bei Patienten mit einem neuropathischen Geschwür waren 24 % der Geschwüre nach 12 Wochen und nur 31 % nach 20 Wochen geheilt. Aber diese Daten wurden wahrscheinlich durch Selektionsverzerrungen beeinflusst, da der ältere Patient mit mehreren Komorbiditäten normalerweise von solchen Studien ausgeschlossen wird, die Nachsorge kurz war und die Behandlung suboptimal und nicht nachweisbar war Die Bedeutung von Hyperglykämie und glykämischer Kontrolle bei der Heilung von diabetischen Fußgeschwüren werden nachstehend beschrieben.

In einer multizentrischen Studie zeigte sich bei fast der Hälfte der Teilnehmer mit Fußgeschwüren eine schlechte glykämische (Blutzucker-) Kontrolle, wobei 49 % einen HbA1c-Wert (glykämisches Maß) von über 8,4 % aufwiesen.

In einer retrospektiven Kohortenstudie mit 183 Diabetikern, die am John Hopkins Wound Center durchgeführt wurde, zeigte sich, dass HbA1c ein wichtiger klinischer Prädiktor für die Geschwindigkeit der Wundheilung war. Der mittlere HbA1c-Wert betrug 8,0 %. Für jeden Anstieg des HbA1c-Spiegels um 1 %-Punkt verringerte sich die tägliche Wundheilungsrate um 0,028 cm² pro Tag (95 % KI: 0,003 bis 0,054). Dies war unabhängig vom Vorhandensein von Neuropathie (n=109), Raucherstatus (n=121) und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (n=53). Die Studie warf kein Licht auf die antidiabetische Behandlung der Patienten.

In einer weiteren retrospektiven Studie mit 63 Diabetikern, die 3 Jahre lang in einer ambulanten Wundversorgungsklinik im Mittleren Westen der USA durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass die HbA1c-Werte, die dem Ulkusverschluss am nächsten kamen, zwischen 5,3 und 12,3 lagen (Mittelwert 7,68 [SD, 1,81]). Es wurde auch festgestellt, dass Patienten mit höheren HbA1c-Werten eine Wundheilung erlebten, jedoch in einem signifikant längeren Zeitraum als Patienten mit niedrigerem HbA1c. Ungefähr 80 % dieser Stichprobe (n = 50) hatten eine periphere Gefäßerkrankung und mehr als 60 % (n = 39) eine Nebennierenerkrankung. Auch hier erwähnten die Ermittler nicht die antidiabetische Behandlung der Patienten.

Eine indische prospektive Studie (über 2 Jahre) hat das Konzept von HbA1c als Prädiktor für die Heilungsrate bei diabetischen Geschwüren untersucht. 100 Diabetiker wurden zu gleichen Teilen in 2 Gruppen mit mittleren HbA1c-Werten von 6,50 ± 0,441 in Gruppe A und Gruppe B mit einem Mittelwert von 10,40 ± 1,550 eingeteilt. Anschließend wurden Standardbehandlungsprotokolle befolgt und die mittlere Verringerung der Ulkusfläche, -länge und -breite gemessen; ein statistisch signifikanter Unterschied wurde in der mittleren Flächenänderung pro Tag zwischen den beiden Gruppen mit P < 0,0001 gefunden. Die Studie untersuchte jedoch nicht die Wirkung einer intensiven glykämischen Behandlung in der Untergruppe der unkontrollierten Diabetiker.

Forscher in Barcelona, ​​Spanien, befassten sich mit der Frage der Beeinträchtigung der phagozytischen Aktivität in Bezug auf die glykämische Kontrolle und ob diese Beeinträchtigung nach einer Verbesserung des Blutzuckerspiegels reversibel sein könnte oder nicht. In ihrer Fall-Kontroll-Studie wurden prospektiv 21 Typ-2-DM und 21 gesunde Freiwillige rekrutiert. Der Ausgangs-HbA1c betrug 8,78 ± 2,01 bei T2DM-Patienten, während er bei gesunden Probanden 5,79 ± 0,45 betrug. Das Ausgangs-FBG betrug 9,49 ± 3,15 bei T2DM-Patienten, während es bei gesunden Probanden 5,73 ± 0,83 betrug. Mittels Durchflusszytometrie konnten sie ableiten, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Nicht-Diabetikern einen geringeren Prozentsatz an aktivierten Makrophagen aufwiesen (54.00618.93 gegenüber 68,53612,77 %; p = 0,006). Auch signifikante negative Korrelationen zwischen phagozytischer Aktivität und Nüchternglukose (r = 20,619, p = 0,004) und HbA1c (r = 20,506, p = 0,019) wurden nachgewiesen. In ihrer Interventionsstudie wurden 12 frühere T2DM-Patienten aufgenommen und 5 Tage lang intensiv behandelt (9-Punkte-Blutzuckerprofil). Bei diesen Patienten, die einer metabolischen Optimierung unterzogen wurden, wurde eine signifikante Zunahme der phagozytischen Aktivität beobachtet (p = 0,029). Die Forscher postulierten, dass die Reversibilität der Phagozytose-Dysfunktion nach einer kurzen Periode der glykämischen Kontrolle nicht nur auf die Normalisierung des diabetischen Milieus, sondern auch auf die Wirkung von exogenem Insulin zurückzuführen sein könnte.

Eine weitere prospektive Studie, die in Oregon, USA, durchgeführt wurde, untersuchte, ob verschiedene diabetische Behandlungsschemata die Heilung von diabetischen Fußgeschwüren beeinflussen. In dieser Studie wurden 85 Patienten über einen Zeitraum von 2 Jahren nachbeobachtet. In 52 (61,2 %) Fällen wurde die Insulinbehandlung von der Diabetesbehandlung getrennt. Die Insulintherapie erhöhte die Wundheilungsrate signifikant (30,3 % [20/66 Geschwüre] vs. 9,8 % [4/41 Geschwüre]) (p = 0,013). In einem multivariaten logistischen Regressionsmodell mit zufälligen Effekten, angepasst an Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Art von Diabetes, Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankung, periphere arterielle Verschlusskrankheit, orale hypoglykämische Anwendung, Wundinfektion, betroffene Seite, Vorhandensein von Charcot-Deformität, Gangrän, Osteomyelitis an Röntgen- und Serum-Hämoglobin-A1C-Spiegel war die Insulinbehandlung mit einer höheren Chance auf vollständige Heilung verbunden (beta ± SE: 15,2 ± 6,1, P=0,013).

Ziel einer systematischen Überprüfung von Cochrane war es, die Auswirkungen einer intensiven glykämischen Kontrolle im Vergleich zu einer konventionellen Kontrolle auf die Behandlung von Fußgeschwüren bei Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes zu bewerten. Die Autoren suchten sowohl in veröffentlichtem als auch in unveröffentlichtem Material nach Beweisen. Sie konnten keine klinischen Studien finden, die erfolgreich die Auswirkungen einer intensiven gegenüber einer konventionellen Blutzuckerkontrolle auf die Ergebnisse von Fußgeschwüren untersucht hatten. Die Forscher wollen diese Lücke füllen, indem sie eine randomisierte Kontrollstudie mit dem primären Ziel der Wundheilung bei Teilnehmern mit diabetischem Fußgeschwür unter intensiver glykämischer Kontrolle im Vergleich zu konventioneller Behandlung durchführen.