転移性グレード 3 の低分化神経内分泌癌に対する化学療法 (FOLFIRINEC)
フォルフィリノックス対プラチナ - 転移性グレード 3 の低分化型神経内分泌癌、治療標的および予測バイオマーカーの同定のための分子プロファイリングに関連する胃腸膵臓および未知の原発性に対する第一選択化学療法としてのエトポシド
調査の概要
詳細な説明
グレード 3 の低分化神経内分泌がん (G3 NEC) はまれな疾患です。 診断はしばしば転移段階で行われ、予後は不良です。 標準的な一次治療はプラチナエトポシド化学療法レジメンであり、ほとんどがレトロスペクティブ研究に基づいています。このレジメンでは、奏効率（RR）は 40 ～ 70% ですが、無増悪生存期間の中央値は 4 ～ 9 か月です。 疾患の進行はほとんどの場合、治療中または治療直後に発生し、胃腸膵臓 (GEP) NEC の全生存期間 (OS) の中央値はわずか約 12 ～ 15 か月であり、NORDIC 研究ではシスプラチンまたはカルボプラチンのいずれか、および 8 ～肺NECの場合は10か月。 進行後、5-フルオロウラシル (5FU) とイリノテカン (FOLFIRI またはオキサリプラチン (XELOX、FOLFOX)) を含む二次化学療法を受ける患者は 40 ～ 45% に過ぎません。無増悪生存期間の中央値は 4 か月です。 まとめると、これらのデータは、G3 NEC治療を改善するための主要な医学的ニーズを示しています.
標準的なプラチナエトポシドの第一選択治療に挑戦しようとした試験はほとんどありません。 プラチナとエトポシドの組み合わせを一次治療として試す臨床試験の実現可能性は、パクリタキセル-カルボプラチン-エトポシドの組み合わせとシスプラチン-イリノテカンの第 III 相試験ですでに実証されています。 ただし、これらの試験では、実験群とプラチナ エトポシド療法の間で同等の活性が示されています。 さらに、無作為化の欠如により、決定的な結論が得られませんでした。 したがって、一次化学療法の改善を目的としたプロスペクティブ ランダム化研究は依然として挑戦的であり、臨床的に意味があります。 現在、転移性 G3 GEP NEC の第一選択治療で進行中の唯一のランダム化試験で、プラチナ エトポシドとテモゾロミド カペシタビンが比較されています。他の単群第 II 相試験では、カルボプラチン - nab-パクリタキセルおよびエベロリムス - テモゾロミドの組み合わせが評価されます。 FOLFIRINOX は、Lee でのモノアーム ファーストまたは後続ライン設定での評価も予定されています。 Hモフィットがん研究所。
GEPまたは原因不明の転移性G3 NECの二次治療研究は遡及的であったが、イリノテカンとオキサリプラチンの両方が5FUと組み合わせてG3 NECに抗腫瘍効果をもたらす可能性があることを示唆している. 近年、5FU、オキサリプラチン、およびイリノテカンを関連付ける強化化学療法レジメン FOLFIRINOX は、膵臓や結腸直腸腺癌などのいくつかの消化器癌で大きな有効性を示しています。 このレジメンの耐性は、mFOLFIRINOX レジメンの開発につながったより良い管理と用量適応により、長年にわたって改善されてきました。 mFOLFIRINOX は、転移性 GEP NEC の優れた第一選択治療候補となる可能性があります。その理由は次のとおりです。 (ii) RR が高い可能性のあるトリケモセラピーは、これらの化学療法感受性のがんに有効である可能性があります。 （iii）一次治療後の腫瘍の進行に伴うパフォーマンスステータスの低下により、積極的な一次治療の使用を主張する二次治療へのアクセスが不確実になります。 (iii) 1 日外来ベース (日帰り病院) での投与と、許容可能で管理可能な副作用は、予後不良のこれらの患者の生活の質に影響を与える可能性があります。 仮説は、強力なトリケモセラピー mFOLFIRINOX が、GEP または未知の原発性からの転移性 G3 NEC 患者の予後を改善するというものです。
転移性G3 NECにおける一次化学療法の予測因子についてはほとんど知られておらず、プラチナ-エトポシド標準に挑戦しようとした試験はほとんどありません。 G3 NEC には、2 つの組織学的サブタイプがあります。例えば。 スモール セル NEC (SCNEC) とラージ セル NEC (LCNEC) です。 SCNEC と LCNEC では RR が異なるように見えますが、これらの 2 つのサブタイプは、プライマリに関係なく同じプラチナ エトポシド レジメンで治療されます。 この違いは、肺の G3 NEC について報告されています。白金エトポシドに対する RR は、LCNEC に関するフランスの第 II 相試験で 34%、最近のレトロスペクティブ研究で 37% でしたが、SCNEC の RR はさまざまな報告で 50 ～ 60% でした。 さらに、プラチナベースの化学療法に対するRRの違いは、膵臓NECの日本の後ろ向き研究でも最近報告されており、SCNECとLCNECのRRはそれぞれ68％と44％です。
これらの結果は、G3 NEC の間にいくつかの生物学的差異があり、それが治療に対するさまざまな反応の原因である可能性があること、および G3 NEC が異種の腫瘍グループである可能性があることを示唆しています。 肺 SCNEC はかなり均一な腫瘍であり、準一定の Rb 発現喪失を特徴としていますが、LCNEC はより不均一です。 45個の肺LCNECサンプルの配列決定研究により、腫瘍の40%が小細胞肺癌(SCLC)に似た変異プロファイルを有し、腫瘍の58%が非小細胞肺癌に見られるような変異プロファイルを有することが示された(NSCLC) (Rekhtman et al. 2016)。 それらの分子プロファイルによると、LCNEC は「NSCLC 様」腫瘍と「SCLC 様」腫瘍に分けることができます。 「SCLC 様」腫瘍は p53 および Rb 不活性化変異によって特徴付けられ、「NSCLC 様」腫瘍は p53 不活性化変異だけでなく、肺腺癌に見られるような KRAS および STK11 変異によって特徴付けられました。 したがって、肺のNECモデルを検討する場合、LCNECの中には「腺癌様」の腫瘍もあれば、実際には「SCNEC様」の腫瘍もあるという仮説を立てることができます。 この仮説は、消化管 G3 NEC からのいくつかのデータによってサポートされています。 Rb 発現の喪失は、結腸の SCNEC の 100% に対して、結腸の LCNEC の 31% で見られます。 Rb 損失は、膵臓の LCNEC の 60% に対して SCNEC の 89% にも見られます。 これらのデータは、肺のNECデータと一致しているようであり、G3 NEC、特にLCNECは異種の腫瘍群であり、その一部は生物学的にRb損失を伴うSCNECに非常に近く、他のものは生物学的に腺癌に近いことを示唆しています。 G3 SCNEC はおそらくより均質ですが、「大きな細胞」と「小さな細胞」の病理学的診断は困難であるため、このグループ内でいくらかの不均一性が生じる可能性もあります。 これは、LCNECが異なる起源の細胞から発生する可能性があるという仮説につながりました。神経内分泌前駆体から、および/または前立腺癌および肺癌ですでに説明されている腺癌細胞の分化転換から、SCNECは善意の低分化NECを表します。
G3 NEC の推定生物学的不均一性と、臨床現場でのより効果的な化学療法レジメンの必要性を総合すると、G3 NEC 患者にはより「調整された」化学療法レジメンが必要であるという仮説を立てることができます。 これは、ペメトレキセドを使用しない「NSCLC様」化学療法レジメンが、肺LCNECの治療において「SCLC様」化学療法レジメンよりも効果的であることを示唆した、肺NECのオランダのレジストリからのレトロスペクティブ分析によって裏付けられています。 さらに、同じグループは最近、Rb変異のない肺LCNEC（Rekhtmanらの研究ではいわゆる「NSCLC様」腫瘍）で「NSCLC様」化学療法のより優れた有効性が観察され、Rb変異LCNECでは有効であったことを報告しました。 「SCLC様」および「NSCLC様」の化学療法レジメンに対して有意に異なる反応はありません。 これは膵臓のLCNECでも示されており、Rbの発現が失われた場合の初回治療のプラチナベースの化学療法に対するRRは80%、Rbの発現が保持されている場合は38.4%です。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Caen、フランス、14033
- 募集
- CHU de Caen
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コンタクト：
- Karine BOUHIER LEPORRIER, Dr
- メール：bouhierleporrier-k@chu-caen.fr
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Dijon、フランス、21000
- 募集
- CHU Dijon Bourgogne
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コンタクト：
- Côme LEPAGE, Pr
- メール：come.lepage@u-bourgogne.fr
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Dijon、フランス、21000
- 募集
- Institut de Cancerologie de Bourgogne
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コンタクト：
- Geneviève BOILLEAU-JOLIMOY, Dr
- メール：gjolimoy@icb-cancer.fr
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Limoges、フランス、87042
- 募集
- Chu de Limoges - Dupuytren
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コンタクト：
- Frédéric THUILLIER, Dr
- メール：frederic.thuillier@chu-limoges.fr
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St-Malo、フランス、35403
- 募集
- Centre Hospitalier De Saint Malo
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コンタクト：
- Romain DESGRIPPES, Dr
- メール：r.desgrippes@ch-stmalo.fr
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Troyes、フランス、10003
- 募集
- CH de Troyes
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コンタクト：
- William MINA, Dr
- メール：william.mina@ch-troyes.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
グレード3の神経内分泌がんまたは高悪性度のMiNENで、グレード3の低分化神経内分泌がん成分が30%以上の胃腸膵臓または原発不明
- 低分化
- 小細胞または大細胞または非小細胞またはタイプ不能
- 転移性疾患
- 一次治療、転移性疾患の治療歴なし、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカン、5-フルオロウラシルの使用歴なし
- -RECIST 1.1ガイドラインに従ってCTスキャンまたはMRIで評価された少なくとも1つの測定可能な病変
- 利用可能な腫瘍ブロック
- ANC ≥ 1.5x109/l、血小板 ≥ 100x109/l、ヘモグロビン > 8 g/dl
- -肝転移の場合、総ビリルビン≤1.5N、AST≤2.5N、ALT≤2.5NまたはAST / ALT≤5N。
- 18歳以上
- ECOGパフォーマンスステータス≤1
- -署名および日付入りのインフォームドコンセント、およびプロトコル要件を順守する意思と能力がある。
- -出産の可能性のある女性、および男性（出産の可能性のある女性と性的関係がある）は、この研究全体および研究医薬品の最後の投与から6か月間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
- 社会保障制度の受給者である患者
除外基準:
WHO 2017分類によるグレード3の高分化型神経内分泌腫瘍
- 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスが 30 mL/分未満、MDRD）
- 部分的または完全なジヒドロピリミジン脱水素酵素（DPD）欠損症（ウラシル血症≧16ng/mL）
- ギルバート症候群
- -既存の永続的な神経障害（NCI CTC V4.0グレード≥2）
- 以前に化学療法または標的療法による治療を受けた
- 無症候性でない限り、または2週間安定したコルチコステロイド投与を受けていない限り、脳転移。 症状がある場合は、組み入れる前に放射線療法が必要です。
- ソリブジンおよびブリブジンなどの他の類似体との組み合わせ（酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼを不可逆的に阻害する）
- セントジョーンズワート（Hypericum perforatum）による治療
- 妊婦または授乳中の母親
- -HIVによる既知または過去の活動性感染、またはB型肝炎またはC型肝炎で治療されていない既知の活動性感染
- -以前の悪性腫瘍の病歴。ただし、治癒した非黒色腫皮膚がん、治癒した in situ 子宮頸がん、または少なくとも3年間病気の証拠がない他の治療された悪性腫瘍。
- -治験責任医師の判断で、研究への参加または治験薬の投与に関連する過剰なリスクを与える、または治験責任医師の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする、アクティブまたは疑われる急性または慢性の制御されていない疾患
- -治験薬の開始前30日以内のワクチン接種（生ワクチン）
- 後見人および/または自由を剥奪された患者
- EKCでのQT/QTc間隔が男性で450ミリ秒以上、女性で470ミリ秒以上。
- K+ < LLN、Mg²+ < LLN、Ca²+ < LLN
- -研究化学療法剤またはその賦形剤のいずれかに対する過敏症の病歴または既知
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：mFOLFIRINOX
mFOLFIRINOX は、14 日に 1 回、最大 12 サイクル投与されます。
1 サイクルは 14 日間 (2 週間) で構成され、各サイクルの D1 に注射されます (D1=D15)。
患者は、疾患の進行や過度の有害事象がなければ、治療サイクルを繰り返す資格があります。
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プラチナエトポシドレジメンは、21日に1回投与されます。
治療は 6 ～ 8 サイクル、または最大 24 週間継続されます。
1 サイクルは 21 日 (3 週間) で構成され、各サイクルの D1 (D1=D22) に注射されます。
患者は、疾患の進行や過度の有害事象がなければ、治療サイクルを繰り返す資格があります。
他の名前：
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アクティブコンパレータ：プラチナ - エトポシド
プラチナエトポシドレジメンは、21日に1回投与されます。
治療は 6 ～ 8 サイクル、または最大 24 週間継続されます。
1 サイクルは 21 日 (3 週間) で構成され、各サイクルの D1 (D1=D22) に注射されます。
患者は、疾患の進行や過度の有害事象がなければ、治療サイクルを繰り返す資格があります。
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シスプラチン 100 mg/m2、3 時間以上の IV 注入またはカルボプラチン AUC 5、1 日目の 30 分以上の IV 注入 [カルボプラチンの用量は、カルバートの式を使用して各サイクルで決定されます (カルバートの用量 (mg) = 目標 AUC 5 x推定糸球体濾過率 (eGFR、mL/分) + 25)]; • エトポシド 100 mg/m² を 1、2、3 日目に 1 時間かけて点滴静注
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間の中央値
時間枠：7.5ヶ月
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主要評価項目は、無増悪生存期間の中央値です。
研究者によると、PFSは、無作為化日から最初の放射線学的進行（RECIST 1.1による）または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の日付までの時間間隔として定義されます。
進行せずに生きている患者は、最後のフォローアップ訪問の日に打ち切られます。
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7.5ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：9ヶ月
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無作為化日と最初の放射線学的進行（RECIST 1.1による）または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の日付との間の時間間隔。
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9ヶ月
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全生存
時間枠：15ヶ月
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OS は、無作為化日から死亡日までの時間間隔として定義されます (原因は問わない)。
生存している患者は、最終ニュースの日付で検閲されます。
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15ヶ月
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最高の客観的回答率
時間枠：無作為化の8週間後
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RECIST 1.1 によると、最良の客観的奏効率は、治療中の任意の評価で客観的奏効 (完全奏効 (CR) + 部分奏効 (PR)) を示した患者の割合として定義されます。
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無作為化の8週間後
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安全性と忍容性プロファイル: 毒性を経験した患者の割合
時間枠：最後の被験者の無作為化から 24 か月後
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安全性プロファイルは、毒性を経験した患者の割合とこれらの毒性の等級付けとして定義されます。
毒性は、最大グレードによる毒性のエピソードを少なくとも示す患者の数として提示されます。
毒性等級付けはNCI-CTC V4ガイドラインに従う
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最後の被験者の無作為化から 24 か月後
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PRODIGE 69
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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