Kjemoterapi for metastatisk grad 3 dårlig differensiert nevroendokrint karsinom av gastroEnteroPankreatisk og ukjent primær (FOLFIRINEC)

Grad 3 dårlig differensierte nevroendokrine karsinomer (G3 NEC) er sjeldne sykdommer. Diagnosen stilles ofte på metastatisk stadium og prognosen er dårlig. Standard førstelinjebehandling er platina-etoposid kjemoterapiregimet, hovedsakelig basert på retrospektive studier. Med dette regimet er responsraten (RR) 40 til 70 %, men median progresjonsfri overlevelse er mellom 4 og 9 måneder. Sykdomsprogresjon skjer nesten alltid under eller like etter behandling, og median total overlevelse (OS) er bare ca. 12-15 måneder for gastro-entero-pankreatisk (GEP) NEC med tilsvarende effekt av enten cisplatin eller karboplatin i NORDIC-studien og på 8 til 8 10 måneder for pulmonal NEC. Etter progresjon vil bare 40 til 45 % av pasientene få annenlinjekjemoterapi som vil inkludere 5-fluoruracil (5FU) og irinotekan (FOLFIRI eller oxaliplatin (XELOX, FOLFOX). Denne andrelinjebehandlingen kan gi rundt 30 % av responsene og en median progresjonsfri overlevelse på 4 måneder. Til sammen indikerer disse dataene et stort medisinsk behov for å forbedre G3 NEC-behandlinger.

Få studier har forsøkt å utfordre standard platina-etoposid førstelinjebehandling. Kliniske studier som utfordrer platina-etoposid-kombinasjonen i førstelinjeinnstillingen er allerede demonstrert med paklitaksel-karboplatin-etoposid-kombinasjonen og cisplatin-irinotekan fase III-studier. Imidlertid har disse forsøkene vist tilsvarende aktiviteter mellom eksperimentell gruppe og platina-etoposid-regime. Videre utelukket mangelen på randomisering enhver definitiv konklusjon. Derfor forblir prospektive randomiserte studier som tar sikte på å forbedre førstelinjekjemoterapi utfordrende og klinisk meningsfulle. For øyeblikket sammenligner den eneste randomiserte studien som pågår i førstelinjebehandling av metastatisk G3 GEP NEC platina-etoposid med temozolomid-capecitabin. Andre mono-arm fase II studier evaluerer kombinasjoner av karboplatin - nab-paklitaksel og everolimus - temozolomid. FOLFIRINOX er også planlagt å bli evaluert i en mono-arm første eller påfølgende linjesetting på Lee. H Moffit Cancer Institute.

Selv om andrelinjebehandlingsstudiene av metastatisk G3 NEC av GEP eller ukjent opprinnelse var retrospektive, har de antydet at både irinotekan og oksaliplatin, sammen med 5FU, kan ha antitumoreffekt i G3 NEC. De siste årene har den intensiverte kjemoterapikuren FOLFIRINOX, som assosierer 5FU, oxaliplatin og irinotecan, vist stor effekt ved flere fordøyelseskrefter som bukspyttkjertel eller kolorektal adenokarsinom. Toleransen for dette regimet har forbedret seg gjennom årene med bedre behandling og dosetilpasninger som har ført til utviklingen av mFOLFIRINOX regimet. mFOLFIRINOX kan være en god førstelinjebehandlingskandidat ved metastatisk GEP NEC fordi: (i) Oksaliplatin, irinotecan og 5FU har antitumoreffekt ved metastatisk GEP NEC; (ii) trikjemoterapi med en potensiell høy RR kan være effektiv i disse kjemosensitive kreftformene; (iii) degradering av ytelsesstatus etter tumorprogresjon etter førstelinjebehandling gjør tilgangen til en andrelinje usikker som taler for bruk av en aggressiv førstelinjebehandling; (iii) administrering på en-dags poliklinisk basis (dagsykehus) samt akseptable og håndterbare bivirkninger, kan ha innvirkning på livskvaliteten hos disse pasientene med dårlig prognose. hypotesen er at den intensive trikjemoterapien mFOLFIRINOX, forbedrer prognosen til pasienter med metastatisk G3 NEC fra GEP eller ukjent primær.

Lite er kjent om de prediktive faktorene ved førstelinjekjemoterapi ved metastatisk G3 NEC, og få studier har forsøkt å utfordre platina-etoposid-standarden. Blant G3 NEC er det 2 histologiske undertyper; f.eks. småcellet NEC (SCNEC) og storcellet NEC (LCNEC). Disse to undertypene behandles med samme platina-etoposid-kur, uansett primær, selv om RR ser ut til å være forskjellig mellom SCNEC og LCNEC. Denne forskjellen er rapportert for pulmonal G3 NEC: RR til platina-etoposid var 34 % i den franske fase II-studien på LCNEC og 37 % i en nylig retrospektiv studie, mens RR for SCNEC var 50 til 60 % i forskjellige rapporter. Dessuten er forskjellen i RR til platinabasert kjemoterapi også nylig rapportert i en japansk retrospektiv studie av pankreas NEC med RR på henholdsvis 68 og 44 % for SCNEC og LCNEC.

Disse resultatene tyder på at det kan være noen biologiske forskjeller mellom G3 NEC, som kan være ansvarlige for de forskjellige responsene på behandling og at G3 NEC kan være en heterogen gruppe svulster. Mens pulmonal SCNEC er ganske homogene svulster og er preget av et kvasi-konstant Rb-tap av uttrykk, er LCNEC mer heterogene. En sekvenseringsstudie av 45 pulmonale LCNEC-prøver har vist at 40 % av svulstene hadde en mutasjonsprofil som ser ut som småcellet lungekreft (SCLC), mens 58 % av svulstene hadde en mutasjonsprofil som de man finner i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). I henhold til deres molekylære profiler kan LCNEC deles mellom "NSCLC-lignende" og "SCLC-lignende" svulster. "SCLC-lignende" svulster ble karakterisert av p53- og Rb-inaktiverende mutasjoner, mens "NSCLC-lignende" svulster ble karakterisert av p53-inaktiverende mutasjoner, men også KRAS- og STK11-mutasjoner som de som finnes i lungeadenokarsinomer. Derfor, når man vurderer den pulmonale NEC-modellen, kan det antas at blant LCNEC kan noen svulster være "adenokarsinomlignende" og noen andre kan være virkelig "SCNEC-lignende". Denne hypotesen støttes av noen data fra fordøyelseskanalen G3 NEC. Rb-tap av ekspresjon er funnet i 100 % av SCNEC i tykktarmen mot 31 % av LCNEC i tykktarmen; Rb-tap er også funnet i 89 % av SCNEC mot 60 % av LCNEC i bukspyttkjertelen. Disse dataene ser ut til å være parallelle med pulmonal NEC-data og antyder at G3 NEC, spesielt LCNEC, er en heterogen gruppe av svulster, hvor noen av dem er biologisk svært nær SCNEC med Rb-tap og andre er mer biologisk nærme adenokarsinom. G3 SCNEC er sannsynligvis mer homogene, men noe heterogenitet er også mulig innenfor denne gruppen fordi den patologiske diagnosen "stor" versus "småcellet" er utfordrende. Dette har ført til hypotesen om at LCNEC kan oppstå fra forskjellig celle av opprinnelse, dvs.; fra nevroendokrine forløpere og/eller fra trans-differensiering av adenokarsinomceller som allerede beskrevet i prostata- og lungekreft mens SCNEC ville representere den bona fide dårlig differensierte NEC.

Ved å ta sammen den antatte biologiske heterogeniteten til G3 NEC og behovet, i klinisk praksis, for mer effektivt kjemoterapiregime, kan det antas at et mer "skreddersydd" kjemoterapiregime er nødvendig for G3 NEC-pasienter. Dette støttes av den retrospektive analysen fra det nederlandske registeret for pulmonal NEC som har antydet at "NSCLC-lignende" kjemoterapiregimer uten pemetrexed var mer effektive enn "SCLC-lignende" kjemoterapiregimer for behandling av pulmonal LCNEC. Dessuten har den samme gruppen nylig rapportert at den bedre effekten av "NSCLC-lignende" kjemoterapi ble observert for pulmonal LCNEC uten Rb-mutasjon (de såkalte "NSCLC-lignende" svulstene i Rekhtman et al-studien) mens Rb-muterte LCNEC gjorde det. ikke ha signifikant forskjellig respons på "SCLC-lignende" og "NSCLC-lignende" kjemoterapiregimer. Dette er også vist ved LCNEC i bukspyttkjertelen med en RR til førstelinje platinabasert kjemoterapi på 80 % ved Rb-tap av uttrykk, og 38,4 % ved beholdt Rb-ekspresjon.