Chemotherapie bei metastasiertem schlecht differenziertem NEuroendokrinem Karzinom des GastroEnteroPankreas- und unbekannten Primärtumors Grad 3 (FOLFIRINEC)

Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome Grad 3 (G3 NEC) sind seltene Erkrankungen. Die Diagnose wird oft im metastasierten Stadium gestellt und die Prognose ist schlecht. Die Standard-Erstlinienbehandlung ist das Platin-Etoposid-Chemotherapieschema, das hauptsächlich auf retrospektiven Studien basiert. Bei diesem Schema beträgt die Ansprechrate (RR) 40 bis 70 %, aber das mediane progressionsfreie Überleben liegt zwischen 4 und 9 Monaten. Die Krankheitsprogression tritt fast immer während oder kurz nach der Behandlung auf, und das mediane Gesamtüberleben (OS) beträgt nur etwa 12–15 Monate für gastroentero-pankreatische (GEP) NEC mit ähnlicher Wirksamkeit von entweder Cisplatin oder Carboplatin in der NORDIC-Studie und von 8 to 10 Monate für pulmonale NEC. Nach der Progression erhalten nur 40 bis 45 % der Patienten eine Zweitlinien-Chemotherapie, die 5-Fluoruracil (5FU) und Irinotecan (FOLFIRI oder Oxaliplatin (XELOX, FOLFOX) enthält). Diese Zweitlinienbehandlung kann etwa 30 % des Ansprechens bewirken und ein medianes progressionsfreies Überleben von 4 Monaten. Zusammengenommen weisen diese Daten auf einen großen medizinischen Bedarf zur Verbesserung der G3-NEC-Behandlungen hin.

Nur wenige Studien haben versucht, die Standard-Platin-Etoposid-Erstlinienbehandlung in Frage zu stellen. Klinische Studien, die die Platin-Etoposid-Kombination in der Erstlinientherapie infrage stellen, wurden bereits mit der Paclitaxel-Carboplatin-Etoposid-Kombination und den Phase-III-Studien mit Cisplatin-Irinotecan nachgewiesen. Diese Studien haben jedoch äquivalente Aktivitäten zwischen der experimentellen Gruppe und dem Platin-Etoposid-Schema gezeigt. Darüber hinaus verhinderte das Fehlen einer Randomisierung eine endgültige Schlussfolgerung. Daher bleiben prospektive randomisierte Studien zur Verbesserung der Erstlinien-Chemotherapie eine Herausforderung und klinisch bedeutsam. Derzeit vergleicht die einzige laufende randomisierte Studie zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem G3 GEP NEC Platin-Etoposid mit Temozolomid-Capecitabin. Andere einarmige Phase-II-Studien untersuchen Carboplatin-nab-Paclitaxel- und Everolimus-Temozolomid-Kombinationen. FOLFIRINOX soll auch in einer einarmigen ersten oder nachfolgenden Linieneinstellung bei Lee evaluiert werden. H. Moffit Cancer Institute.

Obwohl die Studien zur Zweitlinienbehandlung von metastasiertem G3-NEC von GEP oder unbekannter Herkunft retrospektiv waren, deuteten sie darauf hin, dass sowohl Irinotecan als auch Oxaliplatin in Verbindung mit 5FU eine Antitumorwirkung bei G3-NEC haben können. In den letzten Jahren hat das intensivierte Chemotherapieschema FOLFIRINOX, das 5FU, Oxaliplatin und Irinotecan kombiniert, bei mehreren Krebsarten des Verdauungstrakts wie Bauchspeicheldrüse oder kolorektalem Adenokarzinom große Wirksamkeit gezeigt. Die Verträglichkeit dieses Regimes hat sich im Laufe der Jahre durch besseres Management und Dosisanpassungen verbessert, was zur Entwicklung des mFOLFIRINOX-Regimes geführt hat. mFOLFIRINOX könnte ein guter Erstlinienbehandlungskandidat bei metastasiertem GEP NEC sein, weil: (i) Oxaliplatin, Irinotecan und 5FU bei metastasiertem GEP NEC eine Antitumorwirkung haben; (ii) eine Trichemotherapie mit einem potenziell hohen RR könnte bei diesen chemosensitiven Krebsarten wirksam sein; (iii) die Verschlechterung des Leistungsstatus nach einer Tumorprogression nach einer Erstlinienbehandlung macht den Zugang zu einer Zweitlinienbehandlung unsicher, was für die Verwendung einer aggressiven Erstlinienbehandlung spricht; (iiii) Verabreichung auf einer eintägigen ambulanten Basis (Tagesklinik) sowie akzeptable und beherrschbare Nebenwirkungen könnten sich auf die Lebensqualität dieser Patienten mit schlechter Prognose auswirken. Die Hypothese ist, dass die intensive Trichemotherapie mFOLFIRINOX die Prognose von Patienten mit metastasiertem G3 NEC von GEP oder unbekanntem Primärtumor verbessert.

Über die prädiktiven Faktoren der Erstlinien-Chemotherapie bei metastasiertem G3 NEC ist wenig bekannt, und nur wenige Studien haben versucht, den Platin-Etoposid-Standard in Frage zu stellen. Unter G3 NEC gibt es 2 histologische Subtypen; z.B. kleinzelliger NEC (SCNEC) und großzelliger NEC (LCNEC). Diese beiden Subtypen werden mit dem gleichen Platin-Etoposid-Regime behandelt, unabhängig von der primären, obwohl RR zwischen SCNEC und LCNEC zu unterscheiden scheint. Dieser Unterschied wurde für pulmonale G3-NEC berichtet: Die RR für Platin-Etoposid betrug 34 % in der französischen Phase-II-Studie zu LCNEC und 37 % in einer neueren retrospektiven Studie, während die RR für SCNEC in verschiedenen Berichten 50 bis 60 % betrug. Darüber hinaus wurde der Unterschied zwischen RR und platinbasierter Chemotherapie kürzlich auch in einer japanischen retrospektiven Studie zu pankreatischen NEC mit RR von 68 bzw. 44 % für SCNEC bzw. LCNEC berichtet.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es einige biologische Unterschiede zwischen G3-NEC geben könnte, die für das unterschiedliche Ansprechen auf die Behandlung verantwortlich sein könnten, und dass es sich bei G3-NEC um eine heterogene Gruppe von Tumoren handeln könnte. Während pulmonale SCNEC ziemlich homogene Tumore sind und durch einen quasi konstanten Rb-Expressionsverlust gekennzeichnet sind, sind LCNEC heterogener. Eine Sequenzierungsstudie mit 45 pulmonalen LCNEC-Proben hat gezeigt, dass 40 % der Tumore ein Mutationsprofil aufwiesen, das wie kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) aussieht, während 58 % der Tumore ein Mutationsprofil aufwiesen, das dem von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ähnelt (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). Entsprechend ihrer molekularen Profile können LCNEC in „NSCLC-ähnliche“ und „SCLC-ähnliche“ Tumore unterteilt werden. "SCLC-ähnliche" Tumoren waren durch p53- und Rb-inaktivierende Mutationen gekennzeichnet, während "NSCLC-ähnliche" Tumoren durch p53-inaktivierende Mutationen, aber auch KRAS- und STK11-Mutationen, wie sie in Lungenadenokarzinomen gefunden wurden, gekennzeichnet waren. Daher könnte bei Betrachtung des pulmonalen NEC-Modells die Hypothese aufgestellt werden, dass unter den LCNEC einige Tumore "Adenokarzinom-ähnlich" und einige andere wirklich "SCNEC-ähnlich" sein könnten. Diese Hypothese wird durch einige Daten aus dem Verdauungstrakt G3 NEC gestützt. Rb-Expressionsverlust wird in 100 % der SCNEC des Dickdarms gegenüber 31 % der LCNEC des Dickdarms gefunden; Rb-Verlust wird auch bei 89 % der SCNEC gegenüber 60 % der LCNEC der Bauchspeicheldrüse gefunden. Diese Daten scheinen den pulmonalen NEC-Daten zu entsprechen und deuten darauf hin, dass G3-NEC, insbesondere LCNEC, eine heterogene Gruppe von Tumoren ist, wobei einige von ihnen SCNEC mit Rb-Verlust biologisch sehr nahe stehen und andere biologisch dem Adenokarzinom näher stehen. G3-SCNEC sind wahrscheinlich homogener, aber innerhalb dieser Gruppe ist auch eine gewisse Heterogenität möglich, da die pathologische Diagnose von „groß“ gegenüber „kleinzellig“ schwierig ist. Dies hat zu der Hypothese geführt, dass LCNEC aus unterschiedlichen Ursprungszellen entstehen könnte, d.h. aus neuroendokrinen Vorläufern und/oder aus der Transdifferenzierung von Adenokarzinomzellen, wie bereits bei Prostata- und Lungenkrebs beschrieben, während SCNEC die bona fide schlecht differenzierten NEC darstellen würde.

Nimmt man die mutmaßliche biologische Heterogenität von G3-NEC und die Notwendigkeit in der klinischen Praxis für ein wirksameres Chemotherapieschema zusammen, kann die Hypothese aufgestellt werden, dass ein "maßgeschneiderteres" Chemotherapieschema für G3-NEC-Patienten erforderlich ist. Dies wird durch die retrospektive Analyse des niederländischen Registers für pulmonale NEC gestützt, die darauf hindeutet, dass ein „NSCLC-ähnliches“ Chemotherapieschema ohne Pemetrexed wirksamer als ein „SCLC-ähnliches“ Chemotherapieschema für die Behandlung von pulmonalem LCNEC war. Darüber hinaus hat dieselbe Gruppe kürzlich berichtet, dass die bessere Wirksamkeit einer "NSCLC-ähnlichen" Chemotherapie bei Lungen-LCNEC ohne Rb-Mutation (die sogenannten "NSCLC-ähnlichen" Tumoren in der Studie von Rekhtman et al.) beobachtet wurde, während Rb-mutierte LCNEC dies taten kein signifikant unterschiedliches Ansprechen auf „SCLC-ähnliche“ und „NSCLC-ähnliche“ Chemotherapieregime haben. Dies wurde auch bei LCNEC der Bauchspeicheldrüse mit einer RR für eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie von 80 % im Falle eines Verlusts der Rb-Expression und 38,4 % im Falle einer anhaltenden Rb-Expression gezeigt.