Kemoterapi for metastatisk grad 3 dårligt differentieret neuroendokrint karcinom af gastroEnteropancreas og ukendt primær (FOLFIRINEC)

Grad 3 dårligt differentierede neuroendokrine karcinomer (G3 NEC) er sjældne sygdomme. Diagnosen stilles ofte på det metastatiske stadium, og prognosen er dårlig. Standard førstelinjebehandling er platin-etoposid kemoterapi-regimet, for det meste baseret på retrospektive undersøgelser. Med dette regime er responsraten (RR) 40 til 70 %, men den mediane progressionsfri overlevelse er mellem 4 og 9 måneder. Sygdomsprogression forekommer næsten altid under eller lige efter behandling, og median overordnet overlevelse (OS) er kun omkring 12-15 måneder for gastro-entero-pancreatisk (GEP) NEC med lignende effekt af enten cisplatin eller carboplatin i NORDIC-studiet og på 8 til 8 til 10 måneder for pulmonal NEC. Efter progression vil kun 40 til 45 % af patienterne modtage en anden linje kemoterapi, som vil omfatte 5-fluoro-uracil (5FU) og irinotecan (FOLFIRI eller oxaliplatin (XELOX, FOLFOX). Denne anden linje behandling kan give omkring 30 % af responserne og en median progressionsfri overlevelse på 4 måneder. Tilsammen indikerer disse data et stort medicinsk behov for at forbedre G3 NEC-behandlinger.

Få forsøg har forsøgt at udfordre standard platin-etoposid førstelinjebehandling. Kliniske forsøg, der udfordrer platin-etoposid-kombinationen i førstelinje-indstillingen, er allerede blevet demonstreret med paclitaxel-carboplatin-etoposid-kombinationen og cisplatin-irinotecan fase III-forsøgene. Imidlertid har disse forsøg vist tilsvarende aktiviteter mellem forsøgsgruppe og platin-etoposid-regimen. Desuden udelukkede manglen på randomisering enhver endelig konklusion. Derfor forbliver prospektive randomiserede undersøgelser, der sigter på at forbedre første-line kemoterapi, udfordrende og klinisk meningsfulde. I øjeblikket sammenligner det eneste randomiserede forsøg i gang med førstelinjebehandling af metastatisk G3 GEP NEC platin-etoposid med temozolomid-capecitabin. Andre mono-arm fase II undersøgelser evaluerer carboplatin - nab-paclitaxel og everolimus - temozolomid kombinationer. FOLFIRINOX er også planlagt til at blive evalueret i en mono-arm første eller efterfølgende linje indstilling hos Lee. H Moffit Cancer Institute.

Selvom andenlinjebehandlingsstudierne af metastatisk G3 NEC af GEP eller ukendt oprindelse var retrospektive, har de foreslået, at både irinotecan og oxaliplatin sammen med 5FU kan have antitumoreffekt i G3 NEC. I de senere år har det intensiverede kemoterapiregime FOLFIRINOX, som forbinder 5FU, oxaliplatin og irinotecan, vist stor effekt ved adskillige fordøjelseskræftformer såsom bugspytkirtel eller kolorektal adenocarcinom. Tolerancen af ​​dette regime er forbedret gennem årene med bedre behandling og dosistilpasninger, der har ført til udviklingen af ​​mFOLFIRINOX regimet. mFOLFIRINOX kunne være en god førstelinjebehandlingskandidat ved metastatisk GEP NEC, fordi: (i) Oxaliplatin, irinotecan og 5FU har antitumoreffekt ved metastatisk GEP NEC; (ii) trikemoterapi med en potentiel høj RR kunne være effektiv i disse kemofølsomme cancere; (iii) forringelsen af ​​præstationsstatus efter tumorprogression efter førstelinjebehandling gør adgangen til en andenlinje usikker, som taler for brugen af ​​en aggressiv førstelinjebehandling; (iiii) administration på en-dags ambulant basis (daghospital) samt acceptable og håndterbare bivirkninger, kan have indflydelse på livskvaliteten hos disse patienter med en dårlig prognose. hypotesen er, at den intensive trikemoterapi mFOLFIRINOX, forbedrer prognosen for patienter med metastatisk G3 NEC fra GEP eller ukendt primær.

Lidt er kendt om de prædiktive faktorer ved førstelinje-kemoterapi i metastatisk G3 NEC, og få forsøg har forsøgt at udfordre platin-etoposid-standarden. Blandt G3 NEC er der 2 histologiske undertyper; for eksempel. small cell NEC (SCNEC) og large cell NEC (LCNEC). Disse to undertyper behandles med det samme platin-etoposid-regime, uanset det primære, selvom RR synes at være forskellig mellem SCNEC og LCNEC. Denne forskel er blevet rapporteret for pulmonal G3 NEC: RR til platin-etoposid var 34 % i det franske fase II-forsøg med LCNEC og 37 % i en nylig retrospektiv undersøgelse, mens RR for SCNEC var 50 til 60 % i forskellige rapporter. Desuden er forskellen i RR til platinbaseret kemoterapi også for nylig blevet rapporteret i en japansk retrospektiv undersøgelse af pancreas NEC med RR på henholdsvis 68 og 44 % for SCNEC og LCNEC.

Disse resultater tyder på, at der kunne være nogle biologiske forskelle mellem G3 NEC, som kunne være ansvarlige for de forskellige reaktioner på behandling, og at G3 NEC kunne være en heterogen gruppe af tumorer. Mens pulmonal SCNEC er ret homogene tumorer og er karakteriseret ved et quasi-konstant Rb-tab af ekspression, er LCNEC mere heterogene. En sekventeringsundersøgelse af 45 pulmonale LCNEC-prøver har vist, at 40 % af tumorerne havde en mutationsprofil, der ligner småcellet lungekræft (SCLC), mens 58 % af tumorerne havde en mutationsprofil som dem, der findes i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). Ifølge deres molekylære profiler kunne LCNEC opdeles mellem "NSCLC-lignende" og "SCLC-lignende" tumorer. "SCLC-lignende" tumorer blev karakteriseret ved p53- og Rb-inaktiverende mutationer, mens "NSCLC-lignende" tumorer var karakteriseret ved p53-inaktiverende mutationer, men også KRAS- og STK11-mutationer som dem, der findes i lungeadenokarcinomer. Når man overvejer den pulmonale NEC-model, kunne det derfor antages, at blandt LCNEC kan nogle tumorer være "adenokarcinom-lignende", og nogle andre kan være virkelig "SCNEC-lignende". Denne hypotese understøttes af nogle data fra fordøjelseskanalen G3 NEC. Rb-tab af ekspression findes i 100 % af SCNEC i tyktarmen mod 31 % af LCNEC i tyktarmen; Rb-tab findes også i 89 % af SCNEC mod 60 % af LCNEC i bugspytkirtlen. Disse data synes at være parallelle med de pulmonale NEC-data og tyder på, at G3 NEC, især LCNEC, er en heterogen gruppe af tumorer, hvor nogle af dem er biologisk meget tæt på SCNEC med Rb-tab, og andre er mere biologisk tæt på adenokarcinom. G3 SCNEC er sandsynligvis mere homogene, men en vis heterogenitet er også mulig inden for denne gruppe, fordi den patologiske diagnose "store" versus "små celler" er udfordrende. Dette har ført til den hypotese, at LCNEC kunne opstå fra forskellige celler af oprindelse, dvs. fra neuroendokrine prækursorer og/eller fra transdifferentiering af adenocarcinomceller som allerede beskrevet i prostata- og lungecancer, mens SCNEC ville repræsentere den bona fide dårligt differentierede NEC.

Ved at tage den formodede biologiske heterogenitet af G3 NEC sammen og behovet, i klinisk praksis, for mere effektiv kemoterapi regime, kan det antages, at en mere "skræddersyet" kemoterapi regime er nødvendig for G3 NEC patienter. Dette understøttes af den retrospektive analyse fra det hollandske register for pulmonal NEC, som har foreslået, at "NSCLC-lignende" kemoterapiregimer uden pemetrexed var mere effektive end "SCLC-lignende" kemoterapiregimer til behandling af pulmonal LCNEC. Desuden har den samme gruppe for nylig rapporteret, at den bedre effekt af "NSCLC-lignende" kemoterapi blev observeret for pulmonal LCNEC uden Rb-mutation (de såkaldte "NSCLC-lignende" tumorer i Rekhtman et al-studiet), mens Rb-muteret LCNEC gjorde det. ikke har signifikant forskellig respons på "SCLC-lignende" og "NSCLC-lignende" kemoterapiregimer. Dette er også blevet vist i pancreas LCNEC med en RR til førstelinje platinbaseret kemoterapi på 80 % i tilfælde af Rb-tab af ekspression og 38,4 % i tilfælde af bibeholdt Rb-ekspression.