Chemoterapie pro metastatický 3. stupeň špatně diferencovaného neuroendokrinního karcinomu gastroenteropankreatického a neznámého primárního (FOLFIRINEC)

Špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy 3. stupně (G3 NEC) jsou vzácná onemocnění. Diagnóza se často provádí v metastatickém stadiu a prognóza je špatná. Standardní léčbou první volby je režim chemoterapie platino-etoposid, většinou založený na retrospektivních studiích. U tohoto režimu je míra odpovědi (RR) 40 až 70 %, ale medián přežití bez progrese je mezi 4 a 9 měsíci. K progresi onemocnění téměř vždy dochází během léčby nebo těsně po ní a medián celkového přežití (OS) je pouze asi 12-15 měsíců pro gastro-entero-pankreatický (GEP) NEC s podobnou účinností buď cisplatiny nebo karboplatiny ve studii NORDIC a 8 až 10 měsíců pro plicní NEC. Po progresi bude pouze 40 až 45 % pacientů dostávat chemoterapii druhé linie, která bude zahrnovat 5-fluorouracil (5FU) a irinotekan (FOLFIRI nebo oxaliplatina (XELOX, FOLFOX). Tato léčba druhé linie může poskytnout přibližně 30 % odpovědí a medián přežití bez progrese 4 měsíce. Celkově vzato tato data naznačují hlavní lékařskou potřebu zlepšit léčbu G3 NEC.

Několik studií se pokusilo zpochybnit standardní léčbu první linie platinou-etoposid. Klinické studie zpochybňující proveditelnost kombinace platina-etoposid v první linii již byly prokázány u kombinace paklitaxel-karboplatina-etoposid a ve studiích fáze III cisplatina-irinotekan. Tyto studie však ukázaly ekvivalentní aktivity mezi experimentální skupinou a režimem platina-etoposid. Kromě toho nedostatek randomizace znemožňoval jakýkoli definitivní závěr. Prospektivní randomizované studie zaměřené na zlepšení chemoterapie první linie proto zůstávají náročné a klinicky smysluplné. V současnosti jediná probíhající randomizovaná studie v první linii léčby metastatického G3 GEP NEC srovnává platinum-etoposid s temozolomidem-kapecitabinem. Jiné monoramenné studie fáze II hodnotí kombinace karboplatina – nab-paklitaxel a everolimus – temozolomid. FOLFIRINOX je také plánován na vyhodnocení v jednoramenném nastavení první nebo následné linie v Lee. H Moffit Cancer Institute.

Ačkoli studie druhé linie léčby metastatického G3 NEC GEP nebo neznámého původu byly retrospektivní, naznačily, že jak irinotekan, tak oxaliplatina ve spojení s 5FU mohou mít protinádorový účinek u G3 NEC. V posledních letech prokázal intenzifikovaný chemoterapeutický režim FOLFIRINOX, který spojuje 5FU, oxaliplatinu a irinotekan, velkou účinnost u několika trávicích rakovin, jako je slinivka nebo kolorektální adenokarcinom. Tolerance tohoto režimu se v průběhu let zlepšila díky lepší léčbě a úpravám dávek, což vedlo k vývoji režimu mFOLFIRINOX. mFOLFIRINOX by mohl být dobrým kandidátem na léčbu první linie u metastatického GEP NEC, protože: (i) Oxaliplatina, irinotekan a 5FU mají protinádorový účinek u metastatického GEP NEC; (ii) trichemoterapie s potenciálně vysokou RR by mohla být účinná u těchto chemosenzitivních rakovin; (iii) degradace výkonnostního stavu po progresi nádoru po léčbě první linie činí přístup k druhé linii nejistým, což svědčí pro použití agresivní léčby první linie; (iiii) podávání na jednodenní ambulantní bázi (denní stacionář), stejně jako přijatelné a zvládnutelné vedlejší účinky, by mohly mít dopad na kvalitu života u těchto pacientů se špatnou prognózou. hypotéza je, že intenzivní trichemoterapie mFOLFIRINOX zlepšuje prognózu pacientů s metastatickým G3 NEC z GEP nebo neznámého primárního.

O prediktivních faktorech chemoterapie první linie u metastatického G3 NEC je známo jen málo a jen málo studií se pokusilo zpochybnit platino-etoposidový standard. Mezi G3 NEC existují 2 histologické podtypy; např. malobuněčný NEC (SCNEC) a velkobuněčný NEC (LCNEC). Tyto dva podtypy jsou léčeny stejným režimem platina-etoposid, ať je primární jakýkoli, ačkoli se zdá, že RR se mezi SCNEC a LCNEC liší. Tento rozdíl byl hlášen pro plicní G3 NEC: RR k platinovému etoposidu byla 34 % ve francouzské studii fáze II na LCNEC a 37 % v nedávné retrospektivní studii, zatímco RR SCNEC byla v různých zprávách 50 až 60 %. Rozdíl v RR oproti chemoterapii na bázi platiny byl navíc nedávno popsán v japonské retrospektivní studii NEC pankreatu s RR 68 a 44 % pro SCNEC a LCNEC.

Tyto výsledky naznačují, že by mohly existovat určité biologické rozdíly mezi G3 NEC, které by mohly být zodpovědné za různé reakce na léčbu, a že G3 NEC by mohla být heterogenní skupinou nádorů. Zatímco plicní SCNEC jsou poměrně homogenní nádory a jsou charakterizovány kvazikonstantní ztrátou exprese Rb, LCNEC jsou heterogennější. Sekvenační studie 45 vzorků plicních LCNEC ukázala, že 40 % nádorů mělo mutační profil, který vypadá jako malobuněčný karcinom plic (SCLC), zatímco 58 % nádorů mělo mutační profil jako u nemalobuněčného karcinomu plic. (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). Podle jejich molekulárních profilů lze LCNEC rozdělit na nádory „podobné NSCLC“ a „podobné SCLC“. Nádory „podobné SCLC“ byly charakterizovány mutacemi inaktivujícími p53 a Rb, zatímco tumory „podobné NSCLC“ byly charakterizovány mutacemi inaktivujícími p53, ale také mutacemi KRAS a STK11, jako jsou ty nalezené v plicních adenokarcinomech. Proto při zvažování modelu plicního NEC lze předpokládat, že mezi LCNEC mohou být některé nádory „podobné adenokarcinomu“ a některé další mohou být skutečně „podobné SCNEC“. Tuto hypotézu podporují některá data z trávicího traktu G3 NEC. Ztráta exprese Rb se nachází ve 100 % SCNEC tlustého střeva oproti 31 % LCNEC tlustého střeva; Ztráta Rb se také nachází u 89 % SCNEC oproti 60 % LCNEC pankreatu. Zdá se, že tato data jsou paralelní s plicními NEC daty a naznačují, že G3 NEC, zejména LCNEC, je heterogenní skupina nádorů, přičemž některé z nich jsou biologicky velmi blízké SCNEC se ztrátou Rb a jiné jsou biologicky více blízké adenokarcinomu. G3 SCNEC jsou pravděpodobně více homogenní, ale určitá heterogenita je možná i v rámci této skupiny, protože patologická diagnóza „velké“ versus „malé buňky“ je náročná. To vedlo k hypotéze, že LCNEC může pocházet z různých buněk původu, tj. z neuroendokrinních prekurzorů a/nebo z trans-diferenciace buněk adenokarcinomu, jak již bylo popsáno u rakoviny prostaty a plic, zatímco SCNEC by představovalo bona fide špatně diferencované NEC.

Vezmeme-li dohromady předpokládanou biologickou heterogenitu G3 NEC a potřebu v klinické praxi účinnějšího režimu chemoterapie, lze předpokládat, že pro pacienty s G3 NEC je zapotřebí režim chemoterapie „ušitejší na míru“. To je podpořeno retrospektivní analýzou z nizozemského registru plicních NEC, která naznačila, že chemoterapeutický režim „podobný NSCLC“ bez pemetrexedu byl pro léčbu plicního LCNEC účinnější než režim chemoterapie „podobný SCLC“. Kromě toho stejná skupina nedávno uvedla, že lepší účinnost chemoterapie "podobné NSCLC" byla pozorována u plicních LCNEC bez mutace Rb (takzvané "nádory podobné NSCLC" ve studii Rekhtman et al), zatímco u Rb mutovaných LCNEC ano. nemají významně odlišnou odpověď na režimy chemoterapie "podobné SCLC" a "podobné NSCLC". To bylo také prokázáno u pankreatických LCNEC s RR k chemoterapii první linie na bázi platiny 80 % v případě ztráty exprese Rb a 38,4 % v případě zachování exprese Rb.