Kemoterapi för metastaserande grad 3 dåligt differentierat neuroendokrint karcinom av gastroEnteroPankreatisk och okända primära (FOLFIRINEC)

Grad 3 dåligt differentierade neuroendokrina karcinom (G3 NEC) är sällsynta sjukdomar. Diagnosen ställs ofta i metastaseringsstadiet och prognosen är dålig. Standard förstahandsbehandling är platina-etoposid kemoterapiregimen, mestadels baserad på retrospektiva studier. Med denna regim är svarsfrekvensen (RR) 40 till 70 % men medianprogressionsfri överlevnad är mellan 4 och 9 månader. Sjukdomsprogression inträffar nästan alltid under eller strax efter behandling och medianöverlevnaden (OS) är endast cirka 12-15 månader för gastro-entero-pankreatisk (GEP) NEC med liknande effekt av antingen cisplatin eller karboplatin i den nordiska studien och av 8 till 8 till 10 månader för pulmonell NEC. Efter progression kommer endast 40 till 45 % av patienterna att få en andra linjens kemoterapi som kommer att inkludera 5-fluoro-uracil (5FU) och irinotekan (FOLFIRI eller oxaliplatin (XELOX, FOLFOX). Denna andra linjens behandling kan ge cirka 30 % av svaren och en median progressionsfri överlevnad på 4 månader. Sammantaget indikerar dessa data ett stort medicinskt behov av att förbättra G3 NEC-behandlingar.

Få försök har försökt utmana standardbehandlingen av platina-etoposid i första linjen. Kliniska prövningar som utmanar platina-etoposid-kombinationen i den första linjens genomförbarhet har redan visats med paklitaxel-karboplatin-etoposid-kombinationen och cisplatin-irinotekan fas III-studier. Dessa studier har emellertid visat likvärdiga aktiviteter mellan experimentgrupp och platina-etoposid-kur. Dessutom uteslöt bristen på randomisering någon definitiv slutsats. Därför förblir prospektiva randomiserade studier som syftar till att förbättra första linjens kemoterapi utmanande och kliniskt meningsfulla. För närvarande är den enda randomiserade studie som pågår i första linjens behandling av metastaserande G3 GEP NEC jämför platina-etoposid med temozolomid-capecitabin. Andra monoarmade fas II-studier utvärderar kombinationer av karboplatin - nab-paklitaxel och everolimus - temozolomid. FOLFIRINOX planeras också att utvärderas i en mono-arm första eller efterföljande linjeinställning hos Lee. H Moffit Cancer Institute.

Även om andra linjens behandlingsstudier av metastaserande G3 NEC av GEP eller okänt ursprung var retrospektiva, har de föreslagit att både irinotekan och oxaliplatin, i kombination med 5FU, kan ha antitumöreffekt i G3 NEC. Under de senaste åren har den intensifierade kemoterapiregimen FOLFIRINOX, som associerar 5FU, oxaliplatin och irinotekan, visat stor effekt vid flera matsmältningscancer som bukspottkörtel eller kolorektal adenokarcinom. Toleransen för denna regim har förbättrats under åren med bättre behandling och dosanpassningar som har lett till utvecklingen av mFOLFIRINOX-regimen. mFOLFIRINOX kan vara en bra förstahandsbehandlingskandidat vid metastaserande GEP NEC eftersom: (i) Oxaliplatin, irinotekan och 5FU har antitumöreffekt vid metastaserande GEP NEC; (ii) trikemoterapi med en potentiell hög RR kan vara effektiv vid dessa kemokänsliga cancerformer; (iii) försämringen av prestationsstatus efter tumörprogression efter förstahandsbehandling gör tillgången till en andra linje osäker som talar för användningen av en aggressiv förstahandsbehandling; (iii) administrering på en dag poliklinisk basis (dagsjukhus) såväl som acceptabla och hanterbara biverkningar kan ha en inverkan på livskvaliteten hos dessa patienter med dålig prognos. hypotesen är att den intensiva trikemoterapin mFOLFIRINOX, förbättrar prognosen för patienter med metastaserande G3 NEC från GEP eller okänd primär.

Lite är känt om de prediktiva faktorerna för första linjens kemoterapi vid metastaserande G3 NEC och få studier har försökt utmana platina-etoposidstandarden. Bland G3 NEC finns det 2 histologiska subtyper; t.ex. småcellig NEC (SCNEC) och storcellig NEC (LCNEC). Dessa två subtyper behandlas med samma platina-etoposid-regim, oavsett den primära, även om RR verkar skilja sig åt mellan SCNEC och LCNEC. Denna skillnad har rapporterats för pulmonell G3 NEC: RR till platina-etoposid var 34 % i den franska fas II-studien på LCNEC och 37 % i en nyligen retrospektiv studie, medan RR för SCNEC var 50 till 60 % i olika rapporter. Dessutom har skillnaden i RR till platinabaserad kemoterapi också nyligen rapporterats i en japansk retrospektiv studie av pankreatisk NEC med RR på 68 och 44 % för SCNEC respektive LCNEC.

Dessa resultat tyder på att det kan finnas vissa biologiska skillnader mellan G3 NEC, vilket kan vara ansvarigt för de olika svaren på behandlingen och att G3 NEC kan vara en heterogen grupp av tumörer. Medan pulmonell SCNEC är ganska homogena tumörer och kännetecknas av en kvasikonstant Rb-förlust av uttryck, är LCNEC mer heterogena. En sekvenseringsstudie av 45 pulmonella LCNEC-prover har visat att 40 % av tumörerna hade en mutationsprofil som ser ut som småcellig lungcancer (SCLC) medan 58 % av tumörerna hade en mutationsprofil som liknar de som finns i icke-småcellig lungcancer (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). Enligt deras molekylära profiler kunde LCNEC delas upp mellan "NSCLC-liknande" och "SCLC-liknande" tumörer. "SCLC-liknande" tumörer karakteriserades av p53- och Rb-inaktiverande mutationer medan "NSCLC-liknande" tumörer karakteriserades av p53-inaktiverande mutationer men även KRAS- och STK11-mutationer som de som finns i lungadenokarcinom. Därför, när man överväger den pulmonella NEC-modellen, kan det antas att bland LCNEC kan vissa tumörer vara "adenokarcinomlika" och andra kan vara riktigt "SCNEC-liknande". Denna hypotes stöds av vissa data från matsmältningskanalen G3 NEC. Rb-förlust av uttryck finns i 100 % av SCNEC i tjocktarmen mot 31 % av LCNEC i tjocktarmen; Rb-förlust finns också i 89% av SCNEC mot 60% av LCNEC i bukspottkörteln. Dessa data verkar vara parallella med lung-NEC-data och tyder på att G3 NEC, särskilt LCNEC, är en heterogen grupp av tumörer där några av dem är biologiskt mycket nära SCNEC med Rb-förlust och andra är mer biologiskt nära adenokarcinom. G3 SCNEC är förmodligen mer homogena men viss heterogenitet är också möjlig inom denna grupp eftersom den patologiska diagnosen "stora" kontra "småceller" är utmanande. Detta har lett till hypotesen att LCNEC kan uppstå från olika ursprungsceller, dvs; från neuroendokrina prekursorer och/eller från transdifferentiering av adenokarcinomceller som redan beskrivits i prostata- och lungcancer medan SCNEC skulle representera den bona fide dåligt differentierade NEC.

Om man tar samman den förmodade biologiska heterogeniteten hos G3 NEC och behovet, i klinisk praxis, av en effektivare kemoterapiregim, kan det antas att en mer "skräddarsydd" kemoterapiregim behövs för G3 NEC-patienter. Detta stöds av den retrospektiva analysen från det holländska registret för pulmonell NEC som har föreslagit att "NSCLC-liknande" kemoterapikurer utan pemetrexed var effektivare än "SCLC-liknande" kemoterapikurer för behandling av pulmonell LCNEC. Dessutom har samma grupp nyligen rapporterat att den bättre effekten av "NSCLC-liknande" kemoterapi observerades för pulmonell LCNEC utan Rb-mutation (de så kallade "NSCLC-liknande" tumörerna i Rekhtman et al-studien) medan Rb-muterad LCNEC gjorde det. inte har signifikant olika svar på "SCLC-liknande" och "NSCLC-liknande" kemoterapiregimer. Detta har också visats i pankreatisk LCNEC med en RR till första linjens platinabaserad kemoterapi på 80 % vid Rb-förlust av uttryck och 38,4 % vid bibehållen Rb-uttryck.