Химиотерапия при метастатической низкодифференцированной нейроэндокринной карциноме 3 степени гастроэнтеропанкреатической и неизвестной первичной (FOLFIRINEC)

Низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы 3 степени (НЭК G3) относятся к редким заболеваниям. Диагноз часто ставится на метастатической стадии, и прогноз неблагоприятный. Стандартным лечением первой линии является схема химиотерапии этопозидом платины, в основном основанная на ретроспективных исследованиях. При этой схеме частота ответа (RR) составляет от 40 до 70%, но медиана выживаемости без прогрессирования составляет от 4 до 9 месяцев. Прогрессирование заболевания почти всегда происходит во время или сразу после лечения, а медиана общей выживаемости (ОВ) составляет всего около 12–15 месяцев для гастроэнтеропанкреатического (ГЭП) НЭК с аналогичной эффективностью цисплатина или карбоплатина в исследовании NORDIC и от 8 до 15 месяцев. 10 месяцев для легочного NEC. После прогрессирования только от 40 до 45% пациентов будут получать химиотерапию второй линии, которая будет включать 5-фторурацил (5FU) и иринотекан (FOLFIRI или оксалиплатин (XELOX, FOLFOX). Эта терапия второй линии может дать около 30% ответов. и медиана выживаемости без прогрессирования 4 месяца. В совокупности эти данные указывают на серьезную медицинскую потребность в улучшении лечения НЭК G3.

В нескольких исследованиях пытались оспорить стандартную терапию этопозидом платины первой линии. Осуществимость клинических испытаний комбинации платина-этопозид в условиях первой линии уже была продемонстрирована с комбинацией паклитаксел-карбоплатин-этопозид и испытаниями фазы III цисплатина-иринотекана. Тем не менее, эти испытания показали эквивалентную активность между экспериментальной группой и режимом платино-этопозида. Более того, отсутствие рандомизации не позволяло сделать какой-либо окончательный вывод. Таким образом, проспективные рандомизированные исследования, направленные на улучшение химиотерапии первой линии, остаются сложными и клинически значимыми. В настоящее время проводится единственное рандомизированное исследование первой линии лечения метастатического НЭК G3 G3, в котором сравнивается платина-этопозид с темозоломидом-капецитабином. В других одногрупповых исследованиях фазы II оценивают комбинации карбоплатин-наб-паклитаксел и эверолимус-темозоломид. FOLFIRINOX также планируется оценить в установках первой или последующей линии с одной рукой в ​​Lee. Онкологический институт им. Н. Моффита.

Хотя исследования второй линии лечения метастатического НЭК G3 GEP или неизвестного происхождения были ретроспективными, они предположили, что как иринотекан, так и оксалиплатин в сочетании с 5FU могут оказывать противоопухолевый эффект при НЭК G3. В последние годы интенсивный режим химиотерапии FOLFIRINOX, который сочетает в себе 5FU, оксалиплатин и иринотекан, показал высокую эффективность при некоторых видах рака пищеварительного тракта, таких как поджелудочная железа или колоректальная аденокарцинома. Переносимость этого режима с годами улучшилась благодаря лучшему управлению и адаптации дозы, что привело к разработке режима mFOLFIRINOX. mFOLFIRINOX может быть хорошим кандидатом на лечение первой линии при метастатическом НЭК ГЭП, поскольку: (i) оксалиплатин, иринотекан и 5-фторурацил обладают противоопухолевым действием при метастатическом НЭК ГЭП; (ii) трихимиотерапия с потенциально высоким RR может быть эффективной при этих химиочувствительных видах рака; (iii) ухудшение функционального состояния после прогрессирования опухоли после лечения первой линии делает неопределенным доступ ко второй линии, что свидетельствует в пользу использования агрессивной терапии первой линии; (iii) введение в течение одного дня амбулаторно (дневной стационар), а также приемлемые и управляемые побочные эффекты могут повлиять на качество жизни у этих пациентов с неблагоприятным прогнозом. гипотеза состоит в том, что интенсивная трихимиотерапия mFOLFIRINOX улучшает прогноз пациентов с метастатическим НЭК G3 от ГЭП или неизвестного первичного.

Мало что известно о прогностических факторах химиотерапии первой линии при метастатическом НЭК G3, и в нескольких исследованиях пытались оспорить стандарт платины-этопозида. Среди НЭК G3 выделяют 2 гистологических подтипа; например. NEC для малых сот (SCNEC) и NEC для крупных сот (LCNEC). Эти два подтипа лечат одним и тем же режимом платино-этопозида, независимо от первичного, хотя RR, по-видимому, различается между SCNEC и LCNEC. Об этой разнице сообщалось для легочного НЭК G3: ОР для этопозида платины составлял 34% во французском исследовании фазы II по LCNEC и 37% в недавнем ретроспективном исследовании, в то время как ОР для SCNEC составлял от 50 до 60% в различных отчетах. Кроме того, в японском ретроспективном исследовании НЭК поджелудочной железы также недавно сообщалось о разнице в ОР по сравнению с химиотерапией на основе платины с ОР 68 и 44% для SCNEC и LCNEC соответственно.

Эти результаты позволяют предположить, что среди НЭК G3 могут быть некоторые биологические различия, которые могут быть ответственны за разные ответы на лечение, и что НЭК G3 может быть гетерогенной группой опухолей. В то время как легочные SCNEC являются довольно гомогенными опухолями и характеризуются квазипостоянной потерей экспрессии Rb, LCNEC более гетерогенны. Секвенирование 45 образцов легких LCNEC показало, что 40% опухолей имели мутационный профиль, похожий на мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), в то время как 58% опухолей имели мутационный профиль, подобный тем, которые обнаруживаются при немелкоклеточном раке легкого. (НМРЛ) (Рехтман и др., 2016). Согласно их молекулярному профилю, LCNEC можно разделить на «подобные NSCLC» и «SCLC-подобные» опухоли. «SCLC-подобные» опухоли характеризовались инактивирующими мутациями p53 и Rb, в то время как «NSCLC-подобные» опухоли характеризовались инактивирующими p53 мутациями, а также мутациями KRAS и STK11, подобными обнаруженным в аденокарциномах легких. Следовательно, при рассмотрении модели легочного НЭК можно предположить, что среди ЛКНЭК некоторые опухоли могут быть «подобными аденокарциноме», а некоторые другие могут быть действительно «SCNEC-подобными». Эта гипотеза подтверждается некоторыми данными по желудочно-кишечному тракту G3 NEC. Потеря экспрессии Rb обнаруживается в 100% случаев SCNEC толстой кишки по сравнению с 31% случаев LCNEC толстой кишки; Потеря Rb также обнаруживается в 89% случаев SCNEC по сравнению с 60% случаев LCNEC поджелудочной железы. Эти данные, по-видимому, совпадают с данными по НЭК легких и позволяют предположить, что НЭК G3, особенно ЛКНЭК, представляет собой гетерогенную группу опухолей, причем некоторые из них биологически очень близки к SCNEC с потерей Rb, а другие биологически более близки к аденокарциноме. G3 SCNEC, вероятно, более однородны, но некоторая гетерогенность также возможна в этой группе, потому что патологический диагноз «крупноклеточного» по сравнению с «мелкоклеточным» затруднен. Это привело к гипотезе о том, что LCNEC может возникать из клеток другого происхождения, т.е. от нейроэндокринных предшественников и/или от трансдифференцировки клеток аденокарциномы, как уже описано при раке предстательной железы и легкого, в то время как SCNEC будет представлять собой добросовестный низкодифференцированный НЭК.

Принимая во внимание предполагаемую биологическую гетерогенность НЭК G3 и необходимость в клинической практике более эффективного режима химиотерапии, можно предположить, что для пациентов с НЭК G3 необходим более «адаптированный» режим химиотерапии. Это подтверждается ретроспективным анализом из голландского регистра легочного НЭК, который предположил, что «подобный НМРЛ» режим химиотерапии без пеметрекседа был более эффективным, чем «мелкоклеточный» режим химиотерапии для лечения легочного НЭК. Более того, та же группа недавно сообщила, что более высокая эффективность «НМРЛ-подобной» химиотерапии наблюдалась для легочного LCNEC без мутации Rb (так называемые «НМРЛ-подобные» опухоли в исследовании Рехтмана и др.), в то время как Rb-мутантный LCNEC эффективен. не имеют значительно отличающегося ответа на режимы химиотерапии «SCLC-подобный» и «NSCLC-подобный». Это также было показано при LCNEC поджелудочной железы с RR для первой линии химиотерапии на основе платины 80% в случае потери экспрессии Rb и 38,4% в случае сохранения экспрессии Rb.