Chemioterapia per carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato di grado 3 metastatico del gastroenteropancreatico e primario sconosciuto (FOLFIRINEC)

I carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati di grado 3 (G3 NEC) sono malattie rare. La diagnosi viene spesso effettuata allo stadio metastatico e la prognosi è infausta. Il trattamento standard di prima linea è il regime chemioterapico platino-etoposide, principalmente basato su studi retrospettivi. Con questo regime, il tasso di risposta (RR) è compreso tra il 40 e il 70%, ma la sopravvivenza libera da progressione mediana è compresa tra 4 e 9 mesi. La progressione della malattia si verifica quasi sempre durante o subito dopo il trattamento e la sopravvivenza globale mediana (OS) è solo di circa 12-15 mesi per NEC gastro-entero-pancreatico (GEP) con efficacia simile del cisplatino o del carboplatino nello studio NORDIC e da 8 a 10 mesi per NEC polmonare. Dopo la progressione, solo il 40-45% dei pazienti riceverà una chemioterapia di seconda linea che includerà 5-fluoro-uracile (5FU) e irinotecan (FOLFIRI o oxaliplatino (XELOX, FOLFOX). Questo trattamento di seconda linea può fornire circa il 30% delle risposte e una sopravvivenza libera da progressione mediana di 4 mesi. Presi insieme, questi dati indicano un'importante necessità medica per migliorare i trattamenti G3 NEC.

Pochi studi hanno cercato di sfidare il trattamento standard di prima linea con platino-etoposide. Gli studi clinici che sfidano la combinazione platino-etoposide nella fattibilità del setting di prima linea sono già stati dimostrati con la combinazione paclitaxel-carboplatino-etoposide e gli studi di fase III cisplatino-irinotecan. Tuttavia, questi studi hanno mostrato attività equivalenti tra gruppo sperimentale e regime platino-etoposide. Inoltre, la mancanza di randomizzazione ha precluso qualsiasi conclusione definitiva. Pertanto, gli studi prospettici randomizzati volti a migliorare la chemioterapia di prima linea rimangono impegnativi e clinicamente significativi. Attualmente, l'unico studio randomizzato in corso nel trattamento di prima linea del NEC G3 GEP metastatico confronta platino-etoposide con temozolomide-capecitabina. Altri studi di fase II a braccio singolo valutano le combinazioni carboplatino - nab-paclitaxel ed everolimus - temozolomide. Si prevede inoltre che FOLFIRINOX venga valutato in una configurazione di prima linea monobraccio o successiva presso Lee. H Moffit Cancer Institute.

Sebbene gli studi sul trattamento di seconda linea del G3 NEC metastatico di GEP o di origine sconosciuta fossero retrospettivi, hanno suggerito che sia l'irinotecan che l'oxaliplatino, in combinazione con 5FU, possono avere un effetto antitumorale nel G3 NEC. Negli ultimi anni, il regime chemioterapico intensificato FOLFIRINOX, che associa 5FU, oxaliplatino e irinotecan, ha mostrato grande efficacia in diversi tumori digestivi come il pancreas o l'adenocarcinoma colorettale. La tolleranza di questo regime è migliorata nel corso degli anni con una migliore gestione e adattamenti della dose che hanno portato allo sviluppo del regime mFOLFIRINOX. mFOLFIRINOX potrebbe essere un buon candidato per il trattamento di prima linea nella NEC GEP metastatica perché: (i) Oxaliplatino, irinotecan e 5FU hanno un effetto antitumorale nella NEC GEP metastatica; (ii) la trichemioterapia con un potenziale elevato RR potrebbe essere efficace in questi tumori chemiosensibili; (iii) il degrado del performance status in seguito alla progressione del tumore dopo il trattamento di prima linea rende incerto l'accesso a una seconda linea che depone a favore dell'uso di un trattamento aggressivo di prima linea; (iii) la somministrazione su base ambulatoriale di un giorno (day hospital) così come gli effetti collaterali accettabili e gestibili, potrebbero avere un impatto sulla qualità della vita in questi pazienti con una prognosi infausta. l'ipotesi è che la trichemioterapia intensiva mFOLFIRINOX, migliori la prognosi dei pazienti con NEC G3 metastatico da GEP o primaria sconosciuta.

Poco si sa sui fattori predittivi della chemioterapia di prima linea nel NEC G3 metastatico e pochi studi hanno tentato di sfidare lo standard platino-etoposide. Tra G3 NEC, ci sono 2 sottotipi istologici; per esempio. NEC a piccole cellule (SCNEC) e NEC a grandi cellule (LCNEC). Questi due sottotipi sono trattati con lo stesso regime platino-etoposide, qualunque sia il primario, sebbene i RR sembrino differire tra SCNEC e LCNEC. Questa differenza è stata segnalata per il NEC polmonare G3: il RR al platino-etoposide era del 34% nello studio francese di fase II su LCNEC e del 37% in un recente studio retrospettivo, mentre il RR di SCNEC era del 50-60% in diversi report. Inoltre, la differenza tra RR e chemioterapia a base di platino è stata recentemente riportata anche in uno studio retrospettivo giapponese sul NEC pancreatico con RR del 68 e 44% rispettivamente per SCNEC e LCNEC.

Questi risultati suggeriscono che potrebbero esserci alcune differenze biologiche tra G3 NEC, che potrebbero essere responsabili delle diverse risposte al trattamento e che G3 NEC potrebbe essere un gruppo eterogeneo di tumori. Mentre gli SCNEC polmonari sono tumori abbastanza omogenei e sono caratterizzati da una perdita quasi costante di espressione di Rb, i LCNEC sono più eterogenei. Uno studio di sequenziamento di 45 campioni LCNEC polmonari ha dimostrato che il 40% dei tumori aveva un profilo mutazionale simile al carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), mentre il 58% dei tumori presentava un profilo mutazionale simile a quello riscontrato nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). Secondo i loro profili molecolari, LCNEC potrebbe essere suddiviso in tumori "NSCLC-like" e "SCLC-like". I tumori "simili a SCLC" erano caratterizzati da mutazioni inattivanti p53 e Rb mentre i tumori "simili a NSCLC" erano caratterizzati da mutazioni inattivanti p53 ma anche mutazioni KRAS e STK11 come quelle trovate negli adenocarcinomi polmonari. Pertanto, quando si considera il modello NEC polmonare, si potrebbe ipotizzare che, tra i LCNEC, alcuni tumori possano essere "simili all'adenocarcinoma" e alcuni altri possano essere realmente "simili allo SCNEC". Questa ipotesi è supportata da alcuni dati del tratto digestivo G3 NEC. La perdita di espressione di Rb si trova nel 100% di SCNEC del colon contro il 31% di LCNEC del colon; La perdita di Rb si trova anche nell'89% di SCNEC rispetto al 60% di LCNEC del pancreas. Questi dati sembrano essere paralleli ai dati NEC polmonari e suggeriscono che G3 NEC, in particolare LCNEC, è un gruppo eterogeneo di tumori con alcuni biologicamente molto vicini a SCNEC con perdita di Rb e altri biologicamente più vicini all'adenocarcinoma. G3 SCNEC sono probabilmente più omogenei ma è possibile anche una certa eterogeneità all'interno di questo gruppo perché la diagnosi patologica di "grandi" rispetto a "piccole cellule" è impegnativa. Ciò ha portato all'ipotesi che LCNEC possa derivare da cellule di origine diverse, i.e. da precursori neuroendocrini e/o da trans-differenziazione di cellule di adenocarcinoma come già descritto nel carcinoma della prostata e del polmone mentre SCNEC rappresenterebbe il vero e proprio NEC scarsamente differenziato.

Prendendo insieme la presunta eterogeneità biologica del G3 NEC e la necessità, nella pratica clinica, di un regime chemioterapico più efficace, si può ipotizzare che sia necessario un regime chemioterapico più "su misura" per i pazienti con G3 NEC. Ciò è supportato dall'analisi retrospettiva del registro olandese del NEC polmonare che ha suggerito che il regime chemioterapico "NSCLC-like" senza pemetrexed era più efficace del regime chemioterapico "SCLC-like" per il trattamento del LCNEC polmonare. Inoltre, lo stesso gruppo ha recentemente riferito che la migliore efficacia della chemioterapia "NSCLC-like" è stata osservata per LCNEC polmonare senza mutazione Rb (i cosiddetti tumori "NSCLC-like" nello studio di Rekhtman et al) mentre LCNEC mutato Rb lo ha fatto non hanno una risposta significativamente diversa ai regimi chemioterapici "simili a SCLC" e "simili a NSCLC". Ciò è stato dimostrato anche nel LCNEC pancreatico con un RR alla chemioterapia a base di platino di prima linea dell'80% in caso di perdita di espressione di Rb e del 38,4% in caso di espressione di Rb conservata.