胃肠胰腺转移性 3 级低分化神经内分泌癌和原发不明原发灶的化疗 (FOLFIRINEC)
Folfirinox 与 Platinum - 依托泊苷作为转移性 3 级胃肠胰腺低分化神经内分泌癌和未知原发性神经内分泌癌的一线化疗，与治疗靶点的分子谱分析和预测性生物标志物鉴定相关
研究概览
详细说明
3 级低分化神经内分泌癌 (G3 NEC) 是罕见疾病。 诊断通常在转移阶段完成，预后很差。 标准的一线治疗是铂-依托泊苷化疗方案，主要基于回顾性研究。采用这种方案，反应率 (RR) 为 40% 至 70%，但中位无进展生存期为 4 至 9 个月。 疾病进展几乎总是发生在治疗期间或治疗后不久，在 NORDIC 研究中，胃肠胰 (GEP) NEC 的中位总生存期 (OS) 仅为 12-15 个月，顺铂或卡铂的疗效相似，8 至肺部 NEC 为 10 个月。 进展后，只有 40% 到 45% 的患者会接受二线化疗，包括 5-氟尿嘧啶 (5FU) 和伊立替康（FOLFIRI 或奥沙利铂 (XELOX, FOLFOX)）。这种二线治疗可以提供大约 30% 的反应中位无进展生存期为 4 个月。 总而言之，这些数据表明改善 G3 NEC 治疗的主要医疗需求。
很少有试验试图挑战标准的铂-依托泊苷一线治疗。 紫杉醇-卡铂-依托泊苷组合和顺铂-伊立替康 III 期试验已经证明了在一线设置可行性中挑战铂-依托泊苷组合的临床试验。 然而，这些试验表明实验组和铂-依托泊苷方案之间的活性相当。 此外，缺乏随机化排除了任何明确的结论。 因此，旨在改善一线化疗的前瞻性随机研究仍然具有挑战性和临床意义。 目前，唯一正在进行的转移性 G3 GEP NEC 一线治疗的随机试验比较了铂-依托泊苷与替莫唑胺-卡培他滨。其他单臂 II 期研究评估卡铂 - 白蛋白结合型紫杉醇和依维莫司 - 替莫唑胺组合。 FOLFIRINOX 还计划在 Lee 的单臂第一线或后续生产线设置中进行评估。 H Moffit 癌症研究所。
虽然 GEP 或不明来源的转移性 G3 NEC 的二线治疗研究是回顾性的，但它们表明伊立替康和奥沙利铂联合 5FU 对 G3 NEC 具有抗肿瘤作用。 近年来，联合5FU、奥沙利铂和伊立替康的强化化疗方案FOLFIRINOX在胰腺癌、结直肠腺癌等多种消化系统癌症中显示出良好的疗效。 多年来，随着更好的管理和剂量调整，该方案的耐受性有所提高，这导致了 mFOLFIRINOX 方案的开发。 mFOLFIRINOX 可能是转移性 GEP NEC 的良好一线治疗候选药物，因为：(i) 奥沙利铂、伊立替康和 5FU 在转移性 GEP NEC 中具有抗肿瘤作用； (ii) 具有潜在高 RR 的三化学疗法可能对这些化学敏感的癌症有效； (iii) 一线治疗后肿瘤进展后体能状态的下降使得进入二线治疗变得不确定，这支持使用积极的一线治疗； (iiii) 以一日门诊（日间医院）为基础的给药以及可接受和可控制的副作用，可能对这些预后不良的患者的生活质量产生影响。 假设是强化三化疗 mFOLFIRINOX 可改善 GEP 或未知原发性转移性 G3 NEC 患者的预后。
对转移性 G3 NEC 一线化疗的预测因素知之甚少，也很少有试验试图挑战铂-依托泊苷标准。 G3 NEC中，有2种组织学亚型；例如。 小蜂窝 NEC (SCNEC) 和大蜂窝 NEC (LCNEC)。 这两种亚型均采用相同的铂-依托泊苷方案进行治疗，无论是哪种方案，尽管 SCNEC 和 LCNEC 之间的 RR 似乎不同。 肺部 G3 NEC 报道了这种差异：在法国关于 LCNEC 的 II 期试验中，铂-依托泊苷的 RR 为 34%，在最近的回顾性研究中为 37%，而 SCNEC 在不同报告中的 RR 为 50% 至 60%。 此外，最近一项日本胰腺 NEC 回顾性研究也报道了基于铂类化疗的 RR 差异，SCNEC 和 LCNEC 的 RR 分别为 68% 和 44%。
这些结果表明，G3 NEC 之间可能存在一些生物学差异，这可能导致对治疗的不同反应，并且 G3 NEC 可能是一组异质性肿瘤。 肺部 SCNEC 是相当均质的肿瘤，其特征是准恒定的 Rb 表达缺失，而 LCNEC 则更具异质性。 对 45 个肺 LCNEC 样本的测序研究表明，40% 的肿瘤具有类似于小细胞肺癌 (SCLC) 的突变特征，而 58% 的肿瘤具有类似于非小细胞肺癌的突变特征（NSCLC）（Rekhtman 等人，2016 年）。 根据分子特征，LCNEC 可分为“NSCLC 样”和“SCLC 样”肿瘤。 “SCLC 样”肿瘤的特征是 p53 和 Rb 失活突变，而“NSCLC 样”肿瘤的特征是 p53 失活突变，还有 KRAS 和 STK11 突变，如在肺腺癌中发现的突变。 因此，在考虑肺 NEC 模型时，可以假设，在 LCNEC 中，一些肿瘤可能是“腺癌样”，而另一些可能真的是“SCNEC 样”。 这一假设得到了来自消化道 G3 NEC 的一些数据的支持。 在 100% 的结肠 SCNEC 和 31% 的结肠 LCNEC 中发现 Rb 表达缺失；在 89% 的 SCNEC 和 60% 的胰腺 LCNEC 中也发现了 Rb 丢失。 这些数据似乎与肺部 NEC 数据相似，表明 G3 NEC，尤其是 LCNEC，是一组异质性肿瘤，其中一些在生物学上非常接近 Rb 缺失的 SCNEC，而另一些在生物学上更接近腺癌。 G3 SCNEC 可能更均质，但该组内也可能存在一些异质性，因为“大”与“小细胞”的病理诊断具有挑战性。 这导致了 LCNEC 可能来自不同起源细胞的假设，即；来自神经内分泌前体细胞和/或来自前列腺癌和肺癌中已经描述的腺癌细胞的转分化，而 SCNEC 代表真正的低分化 NEC。
结合 G3 NEC 假定的生物学异质性和临床实践中对更有效化疗方案的需求，可以假设 G3 NEC 患者需要更“量身定制”的化疗方案。 这得到了荷兰肺 NEC 登记处的回顾性分析的支持，该分析表明，不含培美曲塞的“NSCLC 样”化疗方案在治疗肺 LCNEC 方面比“SCLC 样”化疗方案更有效。 此外，同一组最近报道，对于没有 Rb 突变的肺 LCNEC（Rekhtman 等人研究中所谓的“NSCLC 样”肿瘤）观察到“NSCLC 样”化疗的更好疗效，而 Rb 突变的 LCNEC 则没有对“SCLC 样”和“NSCLC 样”化疗方案的反应没有显着差异。 这也在胰腺 LCNEC 中得到证实，在 Rb 表达缺失的情况下，一线铂类化疗的 RR 为 80%，在保留 Rb 表达的情况下为 38.4%。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Caen、法国、14033
- 招聘中
- CHU de Caen
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接触：
- Karine BOUHIER LEPORRIER, Dr
- 邮箱：bouhierleporrier-k@chu-caen.fr
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Dijon、法国、21000
- 招聘中
- CHU Dijon Bourgogne
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接触：
- Côme LEPAGE, Pr
- 邮箱：come.lepage@u-bourgogne.fr
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Dijon、法国、21000
- 招聘中
- Institut de Cancerologie de Bourgogne
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接触：
- Geneviève BOILLEAU-JOLIMOY, Dr
- 邮箱：gjolimoy@icb-cancer.fr
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Limoges、法国、87042
- 招聘中
- Chu de Limoges - Dupuytren
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接触：
- Frédéric THUILLIER, Dr
- 邮箱：frederic.thuillier@chu-limoges.fr
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St-Malo、法国、35403
- 招聘中
- Centre Hospitalier De Saint Malo
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接触：
- Romain DESGRIPPES, Dr
- 邮箱：r.desgrippes@ch-stmalo.fr
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Troyes、法国、10003
- 招聘中
- CH de Troyes
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接触：
- William MINA, Dr
- 邮箱：william.mina@ch-troyes.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
3 级神经内分泌癌或高级别 MiNEN 伴有 3 级低分化神经内分泌癌成分≥30% 的胃-肠-胰腺癌或未知原发灶
- 分化差
- 小型蜂窝或大型蜂窝或非小型蜂窝或不可打字
- 转移性疾病
- 一线治疗，既往无转移性疾病治疗，既往未使用卡铂、奥沙利铂、顺铂、依托泊苷、伊立替康和 5-氟尿嘧啶
- 根据 RECIST 1.1 指南，通过 CT 扫描或 MRI 评估的至少一个可测量病变
- 可用肿瘤块
- ANC ≥ 1.5x109/l，血小板 ≥ 100x109/l 和血红蛋白 > 8 g/dl
- 总胆红素 ≤ 1.5N，AST ≤ 2.5N，ALT≤ 2.5N 或 AST/ALT ≤ 5N（如果发生肝转移）。
- 年龄 ≥ 18 岁
- ECOG 体能状态 ≤ 1
- 签署并注明日期的知情同意书，愿意并能够遵守协议要求。
- 有生育能力的女性以及男性（与有生育能力的女性发生性关系）必须同意在整个研究期间和最后一剂研究药物给药后的 6 个月内使用有效的避孕方法
- 是社会保障体系受益人的患者
排除标准：
根据 WHO 2017 分类的 3 级高分化神经内分泌肿瘤
- 严重肾功能损害（肌酐清除率低于 30 mL/min，MDRD）
- 部分或完全二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症（尿酸血症 ≥ 16 ng/mL）
- 吉尔伯特综合症
- 预先存在的永久性神经病变（NCI CTC V4.0 等级≥2）
- 以前接受过化疗或靶向治疗
- 脑转移，除非它们无症状或在稳定的皮质类固醇剂量下持续 2 周。 如果有症状，则需要在纳入前进行放射治疗。
- 与 sorivudine 和其他类似物如 brivudine 联合使用（不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶）
- 用圣约翰草（贯叶连翘）治疗
- 孕妇或哺乳妈妈
- 已知或既往有 HIV 活动性感染，或未经乙型肝炎或丙型肝炎治疗的已知活动性感染
- 既往恶性肿瘤病史，但已治愈的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位宫颈癌或其他至少三年无疾病证据的已治疗恶性肿瘤除外。
- 根据研究者的判断，活动性或疑似急性或慢性不受控制的疾病会带来与研究参与或研究药物给药相关的额外风险，或者根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究
- 研究药物开始前 30 天内接种疫苗（活疫苗）
- 受监护和/或被剥夺自由的患者
- EKC 时男性 QT/QTc 间期 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒。
- K+ < LLN, Mg²+ < LLN, Ca²+ < LLN
- 对任何研究化疗药物或其赋形剂有过敏史或已知过敏史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：mFOLFIRINOX
mFOLFIRINOX 将每 14 天给药一次，最多 12 个周期。
一个周期包括 14 天（2 周），在每个周期的 D1 注射（D1=D15）。
在没有疾病进展和不当不良事件的情况下，患者有资格接受重复治疗周期。
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铂-依托泊苷方案将每 21 天给药一次。
治疗将持续 6 至 8 个周期或最多 24 周。
一个周期包括 21 天（3 周），在每个周期的 D1 注射（D1=D22）。
在没有疾病进展和不当不良事件的情况下，患者有资格接受重复治疗周期。
其他名称：
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有源比较器：铂-依托泊苷
铂-依托泊苷方案将每 21 天给药一次。
治疗将持续 6 至 8 个周期或最多 24 周。
一个周期包括 21 天（3 周），在每个周期的 D1 注射（D1=D22）。
在没有疾病进展和不当不良事件的情况下，患者有资格接受重复治疗周期。
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顺铂 100 mg/m2，静脉输注超过 3 小时或卡铂 AUC 5，第 1 天静脉输注超过 30 分钟 [卡铂的剂量将使用 Calvert 公式确定每个周期（卡铂剂量 (mg) = 目标 AUC 5 x估计的肾小球滤过率（eGFR，mL/min）+ 25）]； • 第 1、2 和 3 天依托泊苷 100 mg/m² 静脉输注 1 小时以上
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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中位无进展生存期
大体时间：7.5 个月
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主要终点是无进展生存期的中位数。
根据研究者的说法，PFS 定义为随机化日期与第一次放射学进展（根据 RECIST 1.1）或因任何原因死亡（以先发生者为准）的日期之间的时间间隔。
将在最后一次随访之日检查没有进展的存活患者。
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7.5 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：9个月
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根据集中审查，随机化日期与首次放射学进展（根据 RECIST 1.1）或因任何原因死亡（以先发生者为准）日期之间的时间间隔。
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9个月
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总生存期
大体时间：15个月
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OS 定义为随机分组日期和死亡日期（无论是什么原因）之间的时间间隔。
活着的患者将在最后消息发布之日被审查。
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15个月
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最佳客观反应率
大体时间：随机分组后 8 周
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根据 RECIST 1.1，最佳客观缓解率定义为在治疗期间的任何评估中具有客观缓解（完全缓解 (CR) + 部分缓解 (PR)）的患者比例。
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随机分组后 8 周
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安全性和耐受性概况：发生毒性的患者百分比
大体时间：最后一名受试者随机分组后 24 个月
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安全性定义为经历过毒性的患者百分比和这些毒性的分级。
毒性将呈现为按最大等级呈现至少一次毒性发作的患者数量。
毒性分级将遵循 NCI-CTC V4 指南
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最后一名受试者随机分组后 24 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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