Quimioterapia para carcinoma neuroendócrino metastático de grau 3 mal diferenciado de gastroenteropancreático e primário desconhecido (FOLFIRINEC)

Os carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados de grau 3 (G3 NEC) são doenças raras. O diagnóstico geralmente é feito no estágio metastático e o prognóstico é ruim. O tratamento padrão de primeira linha é o regime quimioterápico de platina-etoposido, baseado principalmente em estudos retrospectivos. Com esse regime, a taxa de resposta (RR) é de 40 a 70%, mas a sobrevida livre de progressão mediana é de 4 a 9 meses. A progressão da doença quase sempre ocorre durante ou logo após o tratamento e a sobrevida global (OS) mediana é de apenas cerca de 12-15 meses para ECN gastroenteropancreática (GEP), com eficácia semelhante de cisplatina ou carboplatina no estudo NORDIC e de 8 a 10 meses para ECN pulmonar. Após a progressão, apenas 40 a 45% dos pacientes receberão uma quimioterapia de segunda linha que incluirá 5-fluoro-uracil (5FU) e irinotecano (FOLFIRI ou oxaliplatina (XELOX, FOLFOX). Este tratamento de segunda linha pode fornecer cerca de 30% de respostas e uma sobrevida mediana livre de progressão de 4 meses. Juntos, esses dados indicam uma grande necessidade médica para melhorar os tratamentos G3 NEC.

Poucos estudos tentaram desafiar o tratamento padrão de primeira linha com etoposido de platina. Ensaios clínicos que questionam a viabilidade da combinação platina-etoposido no cenário de primeira linha já foram demonstrados com a combinação paclitaxel-carboplatina-etoposido e os estudos cisplatina-irinotecano fase III. No entanto, esses estudos mostraram atividades equivalentes entre o grupo experimental e o regime de platina-etoposida. Além disso, a falta de randomização impediu qualquer conclusão definitiva. Portanto, estudos prospectivos randomizados com o objetivo de melhorar a quimioterapia de primeira linha permanecem desafiadores e clinicamente significativos. Atualmente, o único estudo randomizado em andamento no tratamento de primeira linha de G3 GEP NEC metastático compara platina-etoposida a temozolomida-capecitabina. Outros estudos de fase II de braço único avaliam combinações de carboplatina - nab-paclitaxel e everolimus - temozolomida. O FOLFIRINOX também está planejado para ser avaliado em um primeiro braço mono ou configuração de linha subsequente em Lee. H Moffit Cancer Institute.

Embora os estudos de tratamento de segunda linha de G3 NEC metastático de GEP ou origem desconhecida tenham sido retrospectivos, eles sugeriram que tanto o irinotecano quanto a oxaliplatina, em conjunto com 5FU, podem ter efeito antitumoral em G3 NEC. Nos últimos anos, o esquema quimioterápico intensificado FOLFIRINOX, que associa 5FU, oxaliplatina e irinotecano, tem demonstrado grande eficácia em diversos cânceres digestivos, como pâncreas ou adenocarcinoma colorretal. A tolerância a esse regime melhorou ao longo dos anos com melhor manejo e adaptações de dose que levaram ao desenvolvimento do regime mFOLFIRINOX. O mFOLFIRINOX pode ser um bom candidato de tratamento de primeira linha na NEC GEP metastática porque: (i) a oxaliplatina, o irinotecano e o 5FU têm efeito antitumoral na NEC GEP metastática; (ii) a triquimioterapia com potencial RR alto pode ser eficiente nesses cânceres quimiossensíveis; (iii) a degradação do status funcional após a progressão do tumor após o tratamento de primeira linha torna incerto o acesso a uma segunda linha, o que justifica o uso de um tratamento agressivo de primeira linha; (iiii) a administração em ambulatório de um dia (hospital-dia), bem como efeitos colaterais aceitáveis ​​e controláveis, podem ter um impacto na qualidade de vida desses pacientes com prognóstico ruim. a hipótese é que a triquimioterapia intensiva mFOLFIRINOX, melhora o prognóstico de pacientes com metastático G3 NEC de GEP ou primário desconhecido.

Pouco se sabe sobre os fatores preditivos da quimioterapia de primeira linha em G3 NEC metastático e poucos estudos tentaram desafiar o padrão platina-etoposido. Entre G3 NEC, existem 2 subtipos histológicos; por exemplo. NEC de células pequenas (SCNEC) e NEC de células grandes (LCNEC). Esses dois subtipos são tratados com o mesmo regime de platina-etoposido, qualquer que seja o primário, embora o RR pareça diferir entre SCNEC e LCNEC. Essa diferença foi relatada para G3 pulmonar NEC: o RR para platina-etoposida foi de 34% no ensaio francês de fase II sobre LCNEC e 37% em um estudo retrospectivo recente, enquanto o RR de SCNEC foi de 50 a 60% em diferentes relatórios. Além disso, a diferença no RR para a quimioterapia à base de platina também foi relatada recentemente em um estudo retrospectivo japonês de NEC pancreática com RR de 68 e 44% para SCNEC e LCNEC, respectivamente.

Esses resultados sugerem que pode haver algumas diferenças biológicas entre G3 NEC, que podem ser responsáveis ​​pelas diferentes respostas ao tratamento e que G3 NEC pode ser um grupo heterogêneo de tumores. Enquanto os SCNEC pulmonares são tumores razoavelmente homogêneos e são caracterizados por uma perda de expressão Rb quase constante, os LCNEC são mais heterogêneos. Um estudo de sequenciamento de 45 amostras LCNEC pulmonares mostrou que 40% dos tumores tinham um perfil mutacional que se parece com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), enquanto 58% dos tumores tinham um perfil de mutação como os encontrados em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). De acordo com seus perfis moleculares, LCNEC pode ser dividido entre tumores "semelhantes a NSCLC" e "semelhantes a SCLC". Tumores "semelhantes a SCLC" foram caracterizados por mutações inativadoras de p53 e Rb, enquanto tumores "semelhantes a NSCLC" foram caracterizados por mutações inativadoras de p53, mas também por mutações KRAS e STK11 como aquelas encontradas em adenocarcinomas pulmonares. Portanto, ao considerar o modelo de ECN pulmonar, pode-se levantar a hipótese de que, entre LCNEC, alguns tumores podem ser "semelhantes a adenocarcinoma" e outros podem ser realmente "semelhantes a SCNEC". Esta hipótese é apoiada por alguns dados do trato digestivo G3 NEC. A perda de expressão de Rb é encontrada em 100% de SCNEC do cólon versus 31% de LCNEC do cólon; A perda de Rb também é encontrada em 89% do SCNEC versus 60% do LCNEC do pâncreas. Esses dados parecem ser paralelos aos dados da ECN pulmonar e sugerem que a ECN G3, especialmente a LCNEC, é um grupo heterogêneo de tumores, alguns deles biologicamente muito próximos do SCNEC com perda de Rb e outros biologicamente mais próximos do adenocarcinoma. G3 SCNEC são provavelmente mais homogêneos, mas alguma heterogeneidade também é possível dentro deste grupo porque o diagnóstico patológico de "células grandes" versus "células pequenas" é desafiador. Isso levou à hipótese de que o LCNEC poderia surgir de diferentes células de origem, ou seja; de precursores neuroendócrinos e/ou de transdiferenciação de células de adenocarcinoma como já descrito em câncer de próstata e pulmão, enquanto SCNEC representaria a NEC pouco diferenciada bona fide.

Juntando a suposta heterogeneidade biológica do G3 NEC e a necessidade, na prática clínica, de um regime quimioterápico mais eficaz, pode-se supor que um regime quimioterápico mais "adaptado" seja necessário para os pacientes G3 NEC. Isso é apoiado pela análise retrospectiva do registro holandês de NEC pulmonar, que sugeriu que o regime de quimioterapia "semelhante a NSCLC" sem pemetrexede foi mais eficaz do que o regime de quimioterapia "semelhante a SCLC" para o tratamento de LCNEC pulmonar. Além disso, o mesmo grupo relatou recentemente que a melhor eficácia da quimioterapia "semelhante a NSCLC" foi observada para LCNEC pulmonar sem mutação Rb (os chamados tumores "semelhantes a NSCLC" no estudo de Rekhtman et al), enquanto LCNEC com mutação Rb não não têm uma resposta significativamente diferente aos regimes de quimioterapia "semelhante a SCLC" e "semelhante a CPNPC". Isso também foi demonstrado no LCNEC pancreático com um RR para quimioterapia de primeira linha à base de platina de 80% em caso de perda de expressão de Rb e 38,4% em caso de expressão de Rb retida.