Chimiothérapie du carcinome neuroendocrinien mal différencié de grade 3 métastatique de grade 3 gastro-entéro-pancréatique et primitif inconnu (FOLFIRINEC)

Les carcinomes neuroendocriniens peu différenciés de grade 3 (G3 NEC) sont des maladies rares. Le diagnostic se fait souvent au stade métastatique et le pronostic est sombre. Le traitement standard de première intention est le schéma de chimiothérapie platine-étoposide, principalement basé sur des études rétrospectives. Avec ce schéma, le taux de réponse (RR) est de 40 à 70 % mais la médiane de survie sans progression est comprise entre 4 et 9 mois. La progression de la maladie survient presque toujours pendant ou juste après le traitement et la médiane de survie globale (SG) n'est que d'environ 12 à 15 mois pour les NEC gastro-entéro-pancréatiques (GEP) avec une efficacité similaire du cisplatine ou du carboplatine dans l'étude NORDIC et de 8 à 10 mois pour NCA pulmonaire. Après progression, seuls 40 à 45% des patients recevront une chimiothérapie de seconde ligne qui comprendra du 5-fluoro-uracile (5FU) et de l'irinotécan (FOLFIRI ou oxaliplatine (XELOX, FOLFOX). Ce traitement de seconde ligne peut apporter environ 30% de réponses et une médiane de survie sans progression de 4 mois. Prises ensemble, ces données indiquent un besoin médical majeur pour améliorer les traitements G3 NEC.

Peu d'essais ont tenté de remettre en question le traitement standard de première ligne à base d'étoposide de platine. La faisabilité des essais cliniques contestant l'association platine-étoposide en première intention a déjà été démontrée avec l'association paclitaxel-carboplatine-étoposide et les essais de phase III cisplatine-irinotécan. Cependant, ces essais ont montré des activités équivalentes entre le groupe expérimental et le régime platine-étoposide. De plus, l'absence de randomisation a empêché toute conclusion définitive. Par conséquent, les études prospectives randomisées visant à améliorer la chimiothérapie de première intention restent difficiles et cliniquement significatives. Actuellement, le seul essai randomisé en cours dans le traitement de première intention du GEP G3 NEC métastatique compare l'association platine-étoposide à l'association témozolomide-capécitabine. D'autres études de phase II monobras évaluent les associations carboplatine - nab-paclitaxel et évérolimus - témozolomide. Il est également prévu que le FOLFIRINOX soit évalué dans le cadre d'une première ligne mono-bras ou d'une ligne ultérieure à Lee. Institut du cancer H Moffit.

Bien que les études sur le traitement de deuxième intention des NEC G3 métastatiques de GEP ou d'origine inconnue aient été rétrospectives, elles ont suggéré que l'irinotécan et l'oxaliplatine, en association avec le 5FU, peuvent avoir un effet antitumoral dans les NEC G3. Ces dernières années, le schéma de chimiothérapie intensifiée FOLFIRINOX, qui associe 5FU, oxaliplatine et irinotécan, a montré une grande efficacité dans plusieurs cancers digestifs comme le pancréas ou l'adénocarcinome colorectal. La tolérance de ce régime s'est améliorée au fil des ans avec une meilleure prise en charge et des adaptations de dose qui ont conduit au développement du régime mFOLFIRINOX. Le mFOLFIRINOX pourrait être un bon candidat de traitement de première intention dans le GEP NEC métastatique car : (i) l'oxaliplatine, l'irinotécan et le 5FU ont un effet antitumoral dans le GEP NEC métastatique ; (ii) la trichimiothérapie avec un RR potentiellement élevé pourrait être efficace dans ces cancers chimiosensibles ; (iii) la dégradation de l'indice de performance suite à la progression tumorale après un traitement de première ligne rend incertain l'accès à une deuxième ligne qui plaide pour l'utilisation d'un traitement de première ligne agressif ; (iiii) l'administration en ambulatoire d'un jour (hôpital de jour) ainsi que des effets secondaires acceptables et gérables, pourraient avoir un impact sur la qualité de vie de ces patients de mauvais pronostic. l'hypothèse est que la trichimiothérapie intensive mFOLFIRINOX, améliore le pronostic des patients avec NEC G3 métastatique de GEP ou primitif inconnu.

On sait peu de choses sur les facteurs prédictifs de la chimiothérapie de première intention dans les NEC G3 métastatiques et peu d'essais ont tenté de remettre en cause le standard platine-étoposide. Parmi G3 NEC, il existe 2 sous-types histologiques ; par exemple. NEC à petites cellules (SCNEC) et NEC à grandes cellules (LCNEC). Ces deux sous-types sont traités avec le même schéma platine-étoposide, quel que soit le primitif, bien que les RR semblent différer entre le SCNEC et le LCNEC. Cette différence a été rapportée pour le G3 pulmonaire NEC : le RR du platine-étoposide était de 34 % dans l'essai français de phase II sur le LCNEC et de 37 % dans une étude rétrospective récente, tandis que le RR du SCNEC était de 50 à 60 % dans différents rapports. De plus, la différence de RR par rapport à la chimiothérapie à base de platine a également été récemment rapportée dans une étude rétrospective japonaise sur le NEC pancréatique avec un RR de 68 et 44 % pour le SCNEC et le LCNEC respectivement.

Ces résultats suggèrent qu'il pourrait y avoir des différences biologiques entre G3 NEC, qui pourraient être responsables des différentes réponses au traitement et que G3 NEC pourrait être un groupe hétérogène de tumeurs. Alors que les SCNEC pulmonaires sont des tumeurs assez homogènes et se caractérisent par une perte d'expression quasi-constante de Rb, les LCNEC sont plus hétérogènes. Une étude de séquençage de 45 échantillons de LCNEC pulmonaires a montré que 40 % des tumeurs avaient un profil mutationnel qui ressemble au cancer du poumon à petites cellules (SCLC) tandis que 58 % des tumeurs avaient un profil de mutation comme ceux trouvés dans le cancer du poumon non à petites cellules. (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). Selon leurs profils moléculaires, les LCNEC pourraient être réparties entre les tumeurs "NSCLC-like" et "SCLC-like". Les tumeurs "SCLC-like" étaient caractérisées par des mutations inactivatrices de p53 et Rb tandis que les tumeurs "NSCLC-like" étaient caractérisées par des mutations inactivatrices de p53 mais aussi KRAS et STK11 comme celles trouvées dans les adénocarcinomes pulmonaires. Par conséquent, lorsque l'on considère le modèle NEC pulmonaire, on pourrait émettre l'hypothèse que, parmi les LCNEC, certaines tumeurs peuvent être "de type adénocarcinome" et d'autres peuvent être vraiment "de type SCNEC". Cette hypothèse est étayée par certaines données du tube digestif G3 NCA. La perte d'expression de Rb est retrouvée dans 100% des SCNEC du côlon versus 31% des LCNEC du côlon ; La perte de Rb est également retrouvée dans 89% des SCNEC versus 60% des LCNEC du pancréas. Ces données semblent être parallèles aux données pulmonaires NEC et suggèrent que G3 NEC, en particulier LCNEC, est un groupe hétérogène de tumeurs, certaines d'entre elles étant biologiquement très proches du SCNEC avec perte de Rb et d'autres étant plus proches biologiquement de l'adénocarcinome. Les SCNEC G3 sont probablement plus homogènes mais une certaine hétérogénéité est également possible au sein de ce groupe car le diagnostic pathologique de "grandes" versus "petites cellules" est difficile. Cela a conduit à l'hypothèse que le LCNEC pourrait provenir de différentes cellules d'origine, c'est-à-dire; à partir de précurseurs neuroendocriniens et/ou de la trans-différenciation des cellules d'adénocarcinome comme déjà décrit dans le cancer de la prostate et du poumon, tandis que le SCNEC représenterait le véritable NEC peu différencié.

En prenant ensemble l'hétérogénéité biologique putative de G3 NEC et la nécessité, dans la pratique clinique, d'un schéma de chimiothérapie plus efficace, on peut émettre l'hypothèse qu'un schéma de chimiothérapie plus « sur mesure » ​​est nécessaire pour les patients G3 NEC. Ceci est étayé par l'analyse rétrospective du registre néerlandais des NEC pulmonaires qui a suggéré que le régime de chimiothérapie "de type NSCLC" sans pemetrexed était plus efficace que le régime de chimiothérapie "de type SCLC" pour le traitement du LCNEC pulmonaire. De plus, le même groupe a récemment rapporté que la meilleure efficacité de la chimiothérapie "NSCLC-like" était observée pour les LCNEC pulmonaires sans mutation Rb (les tumeurs dites "NSCLC-like" dans l'étude de Rekhtman et al) alors que les LCNEC mutés Rb n'ont pas de réponse significativement différente aux régimes de chimiothérapie "de type SCLC" et "de type NSCLC". Ceci a également été montré dans les LCNEC pancréatiques avec un RR à la chimiothérapie à base de platine de première ligne de 80 % en cas de perte d'expression de Rb, et de 38,4 % en cas d'expression de Rb conservée.