Quimioterapia para el carcinoma neuroendocrino mal diferenciado de grado 3 metastásico de gastroenteropancreático y primario desconocido (FOLFIRINEC)

Los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados de grado 3 (G3 NEC) son enfermedades raras. El diagnóstico a menudo se realiza en la etapa metastásica y el pronóstico es malo. El tratamiento estándar de primera línea es el régimen de quimioterapia con platino y etopósido, basado principalmente en estudios retrospectivos. Con este régimen, la tasa de respuesta (RR) es del 40 al 70 %, pero la mediana de supervivencia libre de progresión es de entre 4 y 9 meses. La progresión de la enfermedad casi siempre ocurre durante o justo después del tratamiento y la mediana de supervivencia general (SG) es de solo 12 a 15 meses para NEC gastroenteropancreática (GEP) con una eficacia similar de cisplatino o carboplatino en el estudio NORDIC y de 8 a 10 meses para NEC pulmonar. Después de la progresión, solo del 40 al 45 % de los pacientes recibirán una quimioterapia de segunda línea que incluirá 5-fluorouracilo (5FU) e irinotecán (FOLFIRI u oxaliplatino (XELOX, FOLFOX). Este tratamiento de segunda línea puede proporcionar alrededor del 30 % de las respuestas. y una mediana de supervivencia libre de progresión de 4 meses. En conjunto, estos datos indican una importante necesidad médica de mejorar los tratamientos G3 NEC.

Pocos ensayos han tratado de cuestionar el tratamiento estándar de primera línea con etopósido de platino. Los ensayos clínicos que desafían la combinación de platino y etopósido en el entorno de primera línea ya han demostrado su viabilidad con la combinación de paclitaxel, carboplatino y etopósido y los ensayos de fase III de cisplatino e irinotecán. Sin embargo, estos ensayos han mostrado actividades equivalentes entre el grupo experimental y el régimen de platino-etopósido. Además, la falta de asignación al azar impidió cualquier conclusión definitiva. Por lo tanto, los estudios prospectivos aleatorizados destinados a mejorar la quimioterapia de primera línea siguen siendo un desafío y clínicamente significativos. Actualmente, el único ensayo aleatorizado en curso en el tratamiento de primera línea de GEP G3 NEC metastásico compara etopósido de platino con temozolomida-capecitabina. Otros estudios de fase II de un solo brazo evalúan combinaciones de carboplatino - nab-paclitaxel y everolimus - temozolomida. FOLFIRINOX también está planificado para ser evaluado en un entorno de primera línea o subsiguiente de un solo brazo en Lee. H Instituto del Cáncer Moffit.

Aunque los estudios de tratamiento de segunda línea de G3 NEC metastásico de GEP o de origen desconocido fueron retrospectivos, han sugerido que tanto el irinotecán como el oxaliplatino, junto con 5FU, pueden tener un efecto antitumoral en G3 NEC. En los últimos años, el régimen de quimioterapia intensificada FOLFIRINOX, que asocia 5FU, oxaliplatino e irinotecán, ha demostrado una gran eficacia en varios cánceres digestivos como el páncreas o el adenocarcinoma colorrectal. La tolerancia de este régimen ha mejorado a lo largo de los años con un mejor manejo y adaptaciones de dosis que han llevado al desarrollo del régimen mFOLFIRINOX. mFOLFIRINOX podría ser un buen candidato de tratamiento de primera línea en GEP NEC metastásico porque: (i) el oxaliplatino, el irinotecán y el 5FU tienen un efecto antitumoral en GEP NEC metastásico; (ii) la triquimioterapia con un RR potencial alto podría ser eficaz en estos cánceres quimiosensibles; (iii) la degradación del estado funcional después de la progresión del tumor después del tratamiento de primera línea hace que el acceso a una segunda línea sea incierto, lo que justifica el uso de un tratamiento de primera línea agresivo; (iii) la administración en régimen ambulatorio de un día (hospital de día), además de efectos secundarios aceptables y manejables, podría tener un impacto en la calidad de vida de estos pacientes con mal pronóstico. la hipótesis es que la triquimioterapia intensiva mFOLFIRINOX, mejora el pronóstico de los pacientes con G3 NEC metastásico por GEP o primario desconocido.

Poco se sabe sobre los factores predictivos de la quimioterapia de primera línea en G3 NEC metastásico y pocos ensayos han tratado de desafiar el estándar de etopósido de platino. Entre G3 NEC, hay 2 subtipos histológicos; p.ej. NEC de celda pequeña (SCNEC) y NEC de celda grande (LCNEC). Estos dos subtipos se tratan con el mismo régimen de platino-etopósido, cualquiera que sea el primario, aunque los RR parecen diferir entre SCNEC y LCNEC. Esta diferencia ha sido reportada para G3 NEC pulmonar: el RR para etopósido de platino fue del 34% en el ensayo francés de fase II sobre LCNEC y del 37% en un estudio retrospectivo reciente, mientras que el RR de SCNEC fue del 50 al 60% en diferentes informes. Además, la diferencia en el RR con respecto a la quimioterapia basada en platino también se informó recientemente en un estudio retrospectivo japonés de ECN pancreática con un RR del 68 y el 44 % para SCNEC y LCNEC, respectivamente.

Estos resultados sugieren que podría haber algunas diferencias biológicas entre G3 NEC, que podrían ser responsables de las diferentes respuestas al tratamiento y que G3 NEC podría ser un grupo heterogéneo de tumores. Mientras que los SCNEC pulmonares son tumores bastante homogéneos y se caracterizan por una pérdida de expresión de Rb casi constante, los LCNEC son más heterogéneos. Un estudio de secuenciación de 45 muestras de LCNEC pulmonares ha demostrado que el 40 % de los tumores tenían un perfil mutacional que se parece al cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), mientras que el 58 % de los tumores tenían un perfil de mutación como los que se encuentran en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). De acuerdo con sus perfiles moleculares, LCNEC podría dividirse entre tumores "similares a NSCLC" y "similares a SCLC". Los tumores "similares a SCLC" se caracterizaron por mutaciones inactivadoras de p53 y Rb, mientras que los tumores "similares a NSCLC" se caracterizaron por mutaciones inactivadoras de p53 pero también mutaciones KRAS y STK11 como las que se encuentran en los adenocarcinomas de pulmón. Por lo tanto, al considerar el modelo NEC pulmonar, se podría plantear la hipótesis de que, entre los LCNEC, algunos tumores pueden ser "similares a adenocarcinoma" y algunos otros pueden ser realmente "similares a SCNEC". Esta hipótesis está respaldada por algunos datos del tracto digestivo G3 NEC. La pérdida de expresión de Rb se encuentra en el 100 % de SCNEC de colon frente al 31 % de LCNEC de colon; La pérdida de Rb también se encuentra en el 89% de SCNEC frente al 60% de LCNEC del páncreas. Estos datos parecen ser paralelos a los datos de NEC pulmonar y sugieren que G3 NEC, especialmente LCNEC, es un grupo heterogéneo de tumores, algunos de ellos biológicamente muy cercanos a SCNEC con pérdida de Rb y otros biológicamente más cercanos a adenocarcinoma. G3 SCNEC son probablemente más homogéneos, pero también es posible cierta heterogeneidad dentro de este grupo porque el diagnóstico patológico de "células grandes" versus "células pequeñas" es un desafío. Esto ha llevado a la hipótesis de que LCNEC podría surgir de diferentes células de origen, es decir; de precursores neuroendocrinos y/o de transdiferenciación de células de adenocarcinoma como ya se describió en cáncer de próstata y de pulmón, mientras que SCNEC representaría la NEC pobremente diferenciada de buena fe.

Tomando en conjunto la supuesta heterogeneidad biológica de G3 NEC y la necesidad, en la práctica clínica, de un régimen de quimioterapia más efectivo, se puede plantear la hipótesis de que se necesita un régimen de quimioterapia más "adaptado" para los pacientes con G3 NEC. Esto está respaldado por el análisis retrospectivo del registro holandés de NEC pulmonar que ha sugerido que el régimen de quimioterapia "similar al NSCLC" sin pemetrexed fue más efectivo que el régimen de quimioterapia "similar al SCLC" para el tratamiento del LCNEC pulmonar. Además, el mismo grupo ha informado recientemente que la mejor eficacia de la quimioterapia "similar al NSCLC" se observó para el LCNEC pulmonar sin mutación Rb (los denominados tumores "similares al NSCLC" en el estudio de Rekhtman et al), mientras que el LCNEC con mutación Rb no no tienen una respuesta significativamente diferente a los regímenes de quimioterapia "similares a SCLC" y "similares a NSCLC". Esto también se ha demostrado en LCNEC pancreático con un RR para la quimioterapia de primera línea basada en platino del 80 % en caso de pérdida de expresión de Rb y del 38,4 % en caso de retención de expresión de Rb.