Chemioterapia słabo zróżnicowanego raka neuroendokrynnego żołądka i jelit, trzustki i nieznanego pierwotnego raka 3. stopnia z przerzutami (FOLFIRINEC)

Niskozróżnicowane raki neuroendokrynne stopnia 3. (G3 NEC) należą do chorób rzadkich. Diagnozę często stawia się na etapie przerzutów, a rokowanie jest złe. Standardowym leczeniem pierwszego rzutu jest schemat chemioterapii zawierający platynę i etopozyd, oparty głównie na badaniach retrospektywnych. W przypadku tego schematu odsetek odpowiedzi (RR) wynosi od 40 do 70%, ale mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosi od 4 do 9 miesięcy. Progresja choroby prawie zawsze występuje w trakcie lub tuż po leczeniu, a mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wynosi tylko około 12-15 miesięcy w przypadku NEC żołądkowo-jelitowo-trzustkowego (GEP) z podobną skutecznością cisplatyny lub karboplatyny w badaniu NORDIC i od 8 do 10 miesięcy dla płucnego NEC. Po progresji tylko 40 do 45% pacjentów otrzyma chemioterapię drugiego rzutu, która będzie obejmowała 5-fluorouracyl (5FU) i irynotekan (FOLFIRI lub oksaliplatynę (XELOX, FOLFOX). To leczenie drugiego rzutu może zapewnić około 30% odpowiedzi i mediana przeżycia wolnego od progresji wynosząca 4 miesiące. Podsumowując, dane te wskazują na poważną medyczną potrzebę ulepszenia leczenia G3 NEC.

W kilku badaniach próbowano zakwestionować standardowe leczenie pierwszego rzutu platyną-etopozydem. Badania kliniczne kwestionujące wykonalność skojarzenia platyny i etopozydu w leczeniu pierwszego rzutu zostały już wykazane w przypadku połączenia paklitakselu, karboplatyny i etopozydu oraz badań fazy III cisplatyny i irynotekanu. Jednak badania te wykazały równoważną aktywność między grupą eksperymentalną a schematem platyna-etopozyd. Ponadto brak randomizacji wykluczał jakiekolwiek ostateczne wnioski. Dlatego prospektywne randomizowane badania mające na celu poprawę chemioterapii pierwszego rzutu nadal stanowią wyzwanie i mają znaczenie kliniczne. Obecnie jedyne trwające randomizowane badanie dotyczące leczenia pierwszego rzutu G3 GEP NEC z przerzutami porównuje platynę-etopozyd z temozolomidem-kapecytabiną. Inne jednoramienne badania fazy II oceniają kombinacje karboplatyny - nab-paklitakselu i ewerolimusu - temozolomidu. FOLFIRINOX jest również planowany do oceny w ustawieniu pierwszej lub kolejnej linii jednoramiennej w Lee. H Moffit Cancer Institute.

Chociaż badania drugiego rzutu dotyczące leczenia przerzutowego G3 NEC pochodzenia GEP lub nieznanego były retrospektywne, sugerują, że zarówno irynotekan, jak i oksaliplatyna w połączeniu z 5FU mogą mieć działanie przeciwnowotworowe w G3 NEC. W ostatnich latach zintensyfikowany schemat chemioterapii FOLFIRINOX, który łączy 5FU, oksaliplatynę i irynotekan, wykazał dużą skuteczność w kilku nowotworach przewodu pokarmowego, takich jak gruczolakorak trzustki czy jelita grubego. Tolerancja tego schematu poprawiła się na przestrzeni lat dzięki lepszemu zarządzaniu i dostosowaniu dawek, co doprowadziło do opracowania schematu mFOLFIRINOX. mFOLFIRINOX może być dobrym kandydatem do leczenia pierwszego rzutu w przerzutowym GEP NEC, ponieważ: (i) oksaliplatyna, irynotekan i 5FU mają działanie przeciwnowotworowe w przerzutowym GEP NEC; (ii) trichemioterapia z potencjalnie wysokim RR może być skuteczna w tych chemowrażliwych nowotworach; (iii) pogorszenie stanu sprawności po progresji nowotworu po leczeniu pierwszego rzutu sprawia, że ​​dostęp do drugiego rzutu jest niepewny, co przemawia za zastosowaniem agresywnego leczenia pierwszego rzutu; (iii) podawanie w warunkach ambulatoryjnych jednodniowych (szpital dzienny), jak również akceptowalne i możliwe do opanowania skutki uboczne, mogą mieć wpływ na jakość życia tych pacjentów ze złym rokowaniem. hipoteza jest taka, że ​​intensywna trichemioterapia mFOLFIRINOX poprawia rokowanie u pacjentów z przerzutowym G3 NEC z GEP lub nieznanego pierwotnego.

Niewiele wiadomo na temat czynników predykcyjnych chemioterapii pierwszego rzutu w przerzutowym G3 NEC i niewiele badań próbowało zakwestionować standard platyny i etopozydu. Wśród G3 NEC istnieją 2 podtypy histologiczne; np. mała komórka NEC (SCNEC) i duża komórka NEC (LCNEC). Te dwa podtypy są leczone tym samym schematem platyna-etopozyd, niezależnie od pierwotnego, chociaż RR wydaje się różnić między SCNEC i LCNEC. Ta różnica została zgłoszona dla płucnego G3 NEC: RR dla platyny-etopozydu wynosił 34% we francuskim badaniu fazy II nad LCNEC i 37% w niedawnym badaniu retrospektywnym, podczas gdy RR dla SCNEC wynosił 50 do 60% w różnych raportach. Co więcej, w japońskim retrospektywnym badaniu NEC trzustki z RR wynoszącym 68 i 44% odpowiednio dla SCNEC i LCNEC, zgłoszono ostatnio również różnicę w RR w porównaniu z chemioterapią opartą na platynie.

Wyniki te sugerują, że mogą istnieć pewne różnice biologiczne między G3 NEC, które mogą być odpowiedzialne za różne odpowiedzi na leczenie, oraz że G3 NEC może być heterogenną grupą nowotworów. Podczas gdy płucne SCNEC są dość jednorodnymi guzami i charakteryzują się quasi-stałą utratą ekspresji Rb, LCNEC są bardziej heterogenne. Badanie sekwencjonowania 45 próbek płucnych LCNEC wykazało, że 40% guzów miało profil mutacji, który wygląda jak drobnokomórkowy rak płuca (SCLC), podczas gdy 58% guzów miało profil mutacji podobny do tego, który można znaleźć w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) (Rekhtman i in. 2016). Zgodnie z ich profilami molekularnymi LCNEC można podzielić na guzy „podobne do NSCLC” i „podobne do SCLC”. Guzy „podobne do SCLC” charakteryzowały się mutacjami inaktywującymi p53 i Rb, podczas gdy nowotwory „podobne do NSCLC” charakteryzowały się mutacjami inaktywującymi p53, ale także mutacjami KRAS i STK11, takimi jak te występujące w gruczolakorakach płuc. Dlatego rozważając model NEC płuc, można postawić hipotezę, że wśród LCNEC niektóre guzy mogą być „podobne do gruczolakoraka”, a inne mogą być naprawdę „podobne do SCNEC”. Hipotezę tę potwierdzają niektóre dane z przewodu pokarmowego G3 NEC. Utratę ekspresji Rb stwierdzono w 100% SCNEC okrężnicy w porównaniu z 31% LCNEC okrężnicy; Utratę Rb stwierdza się również w 89% SCNEC w porównaniu z 60% LCNEC trzustki. Dane te wydają się być równoległe do danych dotyczących płucnego NEC i sugerują, że G3 NEC, zwłaszcza LCNEC, jest heterogenną grupą nowotworów, przy czym niektóre z nich są biologicznie bardzo zbliżone do SCNEC z utratą Rb, a inne są bardziej biologicznie zbliżone do gruczolakoraka. G3 SCNEC są prawdopodobnie bardziej jednorodne, ale w obrębie tej grupy możliwa jest również pewna heterogeniczność, ponieważ patologiczna diagnoza „duże” i „małe komórki” jest trudna. Doprowadziło to do hipotezy, że LCNEC może powstać z innej komórki pochodzenia, tj.; z prekursorów neuroendokrynnych i/lub z różnicowania trans komórek gruczolakoraka, jak już opisano w raku prostaty i płuc, podczas gdy SCNEC reprezentowałby autentycznie słabo zróżnicowane NEC.

Biorąc pod uwagę przypuszczalną heterogeniczność biologiczną G3 NEC i potrzebę bardziej skutecznego schematu chemioterapii w praktyce klinicznej, można postawić hipotezę, że dla pacjentów G3 NEC potrzebny jest bardziej „dostosowany” schemat chemioterapii. Potwierdza to analiza retrospektywna z holenderskiego rejestru płucnych NEC, która sugeruje, że schemat chemioterapii „podobny do NSCLC” bez pemetreksedu był skuteczniejszy niż schemat chemioterapii „podobny do SCLC” w leczeniu płucnego LCNEC. Co więcej, ta sama grupa niedawno zgłosiła, że ​​lepszą skuteczność chemioterapii „podobnej do NSCLC” zaobserwowano w płucnym LCNEC bez mutacji Rb (tak zwane guzy „podobne do NSCLC” w badaniu Rekhtmana i wsp.), podczas gdy LCNEC z mutacją Rb nie nie mają istotnie różnej odpowiedzi na schematy chemioterapii „podobne do SCLC” i „podobne do NSCLC”. Wykazano to również w LCNEC trzustki z RR w stosunku do chemioterapii pierwszego rzutu opartej na platynie wynoszącej 80% w przypadku utraty ekspresji Rb i 38,4% w przypadku zachowanej ekspresji Rb.