Chemotherapie voor gemetastaseerd graad 3 slecht gedifferentieerd NEuro-endocrien carcinoom van gastro-enteropancreas en onbekend primair (FOLFIRINEC)

Graad 3 slecht gedifferentieerde neuro-endocriene carcinomen (G3 NEC) zijn zeldzame ziekten. De diagnose wordt vaak gesteld in het metastatische stadium en de prognose is slecht. De standaard eerstelijnsbehandeling is het chemotherapieregime met platina-etoposide, meestal gebaseerd op retrospectieve onderzoeken. Met dit regime is het responspercentage (RR) 40 tot 70%, maar de mediane progressievrije overleving ligt tussen 4 en 9 maanden. Ziekteprogressie treedt bijna altijd op tijdens of net na de behandeling en de mediane totale overleving (OS) is slechts ongeveer 12-15 maanden voor gastro-entero-pancreas (GEP) NEC met vergelijkbare werkzaamheid van cisplatine of carboplatine in de NORDIC-studie en van 8 tot 10 maanden voor long NEC. Na progressie krijgt slechts 40 tot 45% van de patiënten een tweedelijns chemotherapie die 5-fluor-uracil (5FU) en irinotecan (FOLFIRI of oxaliplatine (XELOX, FOLFOX) zal bevatten. Deze tweedelijnsbehandeling kan ongeveer 30% van de respons geven en een mediane progressievrije overleving van 4 maanden. Alles bij elkaar genomen duiden deze gegevens op een grote medische behoefte aan het verbeteren van G3 NEC-behandelingen.

Weinig onderzoeken hebben geprobeerd de standaard eerstelijnsbehandeling met platina-etoposide aan te vechten. Klinische onderzoeken die de platina-etoposide-combinatie in de eerstelijnssituatie uitdagen, hebben de haalbaarheid al aangetoond met paclitaxel-carboplatine-etoposide-combinatie en de cisplatine-irinotecan fase III-onderzoeken. Deze onderzoeken hebben echter gelijkwaardige activiteiten aangetoond tussen de experimentele groep en het regime van platina-etoposide. Bovendien verhinderde het gebrek aan randomisatie een definitieve conclusie. Daarom blijven prospectieve gerandomiseerde studies gericht op het verbeteren van eerstelijns chemotherapie uitdagend en klinisch zinvol. Momenteel wordt platina-etoposide vergeleken met temozolomide-capecitabine. Andere monoarme fase II-onderzoeken evalueren combinaties van carboplatine - nab-paclitaxel en everolimus - temozolomide. FOLFIRINOX is ook gepland om te worden geëvalueerd in een eerste of volgende lijn met één arm in Lee. H Moffit Kanker Instituut.

Hoewel de tweedelijnsbehandelingsstudies van gemetastaseerd G3 NEC van GEP of onbekende oorsprong retrospectief waren, hebben ze gesuggereerd dat zowel irinotecan als oxaliplatine, in combinatie met 5FU, een antitumoreffect kunnen hebben in G3 NEC. In de afgelopen jaren is het intensievere chemotherapieregime FOLFIRINOX, dat 5FU, oxaliplatine en irinotecan combineert, een grote werkzaamheid gebleken bij verschillende spijsverteringskanker zoals pancreas of colorectaal adenocarcinoom. De tolerantie voor dit regime is in de loop der jaren verbeterd met een betere behandeling en dosisaanpassingen die hebben geleid tot de ontwikkeling van het mFOLFIRINOX-regime. mFOLFIRINOX zou een goede eerstelijnsbehandelingskandidaat kunnen zijn bij gemetastaseerd GEP NEC omdat: (i) Oxaliplatine, irinotecan en 5FU een antitumoreffect hebben bij gemetastaseerd GEP NEC; (ii) trichemotherapie met een potentieel hoge RR zou efficiënt kunnen zijn bij deze chemogevoelige kankers; (iii) de verslechtering van de prestatiestatus als gevolg van tumorprogressie na eerstelijnsbehandeling maakt de toegang tot een tweede lijn onzeker, wat pleit voor het gebruik van een agressieve eerstelijnsbehandeling; (iii) toediening op een eendaagse poliklinische basis (dagziekenhuis) en aanvaardbare en beheersbare bijwerkingen kunnen een impact hebben op de levenskwaliteit van deze patiënten met een slechte prognose. de hypothese is dat de intensieve trichemotherapie mFOLFIRINOX de prognose verbetert van patiënten met gemetastaseerde G3 NEC van GEP of onbekende primaire.

Er is weinig bekend over de voorspellende factoren van eerstelijns chemotherapie bij gemetastaseerde G3 NEC en weinig onderzoeken hebben geprobeerd de platina-etoposide-standaard aan te vechten. Onder G3 NEC zijn er 2 histologische subtypen; bijv. kleincellig NEC (SCNEC) en grootcellig NEC (LCNEC). Deze twee subtypen worden behandeld met hetzelfde platina-etoposide-regime, ongeacht de primaire, hoewel RR lijkt te verschillen tussen SCNEC en LCNEC. Dit verschil is gemeld voor pulmonale G3 NEC: de RR voor platina-etoposide was 34% in de Franse fase II-studie met LCNEC en 37% in een recente retrospectieve studie, terwijl de RR voor SCNEC 50 tot 60% was in verschillende rapporten. Bovendien is het verschil in RR ten opzichte van chemotherapie op basis van platina onlangs ook gemeld in een Japanse retrospectieve studie van NEC van de pancreas met RR van respectievelijk 68 en 44% voor SCNEC en LCNEC.

Deze resultaten suggereren dat er enkele biologische verschillen zouden kunnen zijn tussen G3 NEC, die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor de verschillende reacties op de behandeling en dat G3 NEC een heterogene groep tumoren zou kunnen zijn. Hoewel pulmonale SCNEC redelijk homogene tumoren zijn en worden gekenmerkt door een quasi-constant Rb-expressieverlies, zijn LCNEC heterogener. Een sequentiestudie van 45 pulmonale LCNEC-monsters heeft aangetoond dat 40% van de tumoren een mutatieprofiel had dat lijkt op kleincellige longkanker (SCLC), terwijl 58% van de tumoren een mutatieprofiel had zoals die bij niet-kleincellige longkanker. (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). Volgens hun moleculaire profielen zou LCNEC kunnen worden verdeeld tussen "NSCLC-achtige" en "SCLC-achtige" tumoren. "SCLC-achtige" tumoren werden gekenmerkt door p53- en Rb-inactiverende mutaties, terwijl "NSCLC-achtige" tumoren werden gekenmerkt door p53-inactiverende mutaties, maar ook door KRAS- en STK11-mutaties zoals die worden aangetroffen in longadenocarcinomen. Daarom zou bij het beschouwen van het pulmonaire NEC-model kunnen worden verondersteld dat, onder LCNEC, sommige tumoren "adenocarcinoomachtig" kunnen zijn en andere echt "SCNEC-achtig". Deze hypothese wordt ondersteund door enkele gegevens uit het spijsverteringskanaal G3 NEC. Rb-expressieverlies wordt gevonden in 100% van de SCNEC van de dikke darm versus 31% van de LCNEC van de dikke darm; Rb-verlies wordt ook gevonden in 89% van de SCNEC versus 60% van de LCNEC van de alvleesklier. Deze gegevens lijken parallel te lopen met de pulmonale NEC-gegevens en suggereren dat G3 NEC, met name LCNEC, een heterogene groep tumoren is, waarvan sommige biologisch zeer dicht bij SCNEC liggen met Rb-verlies en andere biologisch meer dicht bij adenocarcinoom. G3 SCNEC zijn waarschijnlijk homogener, maar enige heterogeniteit is ook mogelijk binnen deze groep omdat de pathologische diagnose van "groot" versus "kleincellig" een uitdaging is. Dit heeft geleid tot de hypothese dat LCNEC zou kunnen ontstaan ​​uit een andere cel van oorsprong, d.w.z.; van neuro-endocriene voorlopers en/of van transdifferentiatie van adenocarcinoomcellen zoals reeds beschreven bij prostaat- en longkanker, terwijl SCNEC de bonafide slecht gedifferentieerde NEC zou vertegenwoordigen.

Als we de vermoedelijke biologische heterogeniteit van G3 NEC en de behoefte in de klinische praktijk aan een effectiever chemotherapieregime samennemen, kan worden verondersteld dat een meer "op maat gemaakt" chemotherapieregime nodig is voor G3 NEC-patiënten. Dit wordt ondersteund door de retrospectieve analyse van de Nederlandse registratie van pulmonale NEC die suggereerde dat "NSCLC-achtige" chemotherapie zonder pemetrexed effectiever was dan "SCLC-achtige" chemotherapie voor de behandeling van pulmonale LCNEC. Bovendien heeft dezelfde groep onlangs gemeld dat de betere werkzaamheid van "NSCLC-achtige" chemotherapie werd waargenomen voor pulmonale LCNEC zonder Rb-mutatie (de zogenaamde "NSCLC-achtige" tumoren in de studie van Rekhtman et al.), terwijl Rb-gemuteerde LCNEC dat wel deed. hebben geen significant verschillende respons op "SCLC-achtige" en "NSCLC-achtige" chemotherapieregimes. Dit is ook aangetoond in LCNEC van de alvleesklier met een RR voor eerstelijns chemotherapie op basis van platina van 80% in het geval van Rb-expressieverlies en 38,4% in het geval van behouden Rb-expressie.