Kemoterapia metastasoituneen asteen 3 huonosti erilaistuneen Neuroendokriinisen karsinooman ja tuntemattoman primaarisen gastroenterohaimasyöpään (FOLFIRINEC)

Asteen 3 huonosti erilaistuneet neuroendokriiniset karsinoomat (G3 NEC) ovat harvinaisia ​​sairauksia. Diagnoosi tehdään usein metastaattisessa vaiheessa ja ennuste on huono. Tavallinen ensilinjan hoito on platina-etoposidi-kemoterapia-ohjelma, joka perustuu enimmäkseen retrospektiivisiin tutkimuksiin. Tällä hoito-ohjelmalla vasteprosentti (RR) on 40–70 %, mutta etenemisvapaan eloonjäämisajan mediaani on 4–9 kuukautta. Sairauden eteneminen tapahtuu lähes aina hoidon aikana tai juuri sen jälkeen, ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani (OS) on vain noin 12-15 kuukautta gastroentero-haima-NEC:n (GEP) NEC:n osalta, jolloin joko sisplatiinin tai karboplatiinin tehokkuus oli sama NORDIC-tutkimuksessa ja 8-15 kuukautta. 10 kuukautta keuhkojen NEC:lle. Etenemisen jälkeen vain 40–45 % potilaista saa toisen linjan kemoterapiaa, joka sisältää 5-fluoriurasiilia (5FU) ja irinotekaania (FOLFIRI tai oksaliplatiini (XELOX, FOLFOX). Tämä toisen linjan hoito voi tuottaa noin 30 % vasteista ja etenemisvapaan elinajan mediaani 4 kuukautta. Yhdessä nämä tiedot osoittavat suuren lääketieteellisen tarpeen parantaa G3 NEC -hoitoja.

Muutamat tutkimukset ovat yrittäneet haastaa tavanomaista platina-etoposidin ensilinjan hoitoa. Kliiniset tutkimukset, jotka haastavat platina-etoposidi-yhdistelmän ensilinjan toteutettavuuden, on jo osoitettu paklitakseli-karboplatiini-etoposidi-yhdistelmällä ja sisplatiini-irinotekaani-vaiheen III kokeilla. Nämä kokeet ovat kuitenkin osoittaneet vastaavia aktiivisuuksia koeryhmän ja platina-etoposidihoidon välillä. Lisäksi satunnaistamisen puute esti lopullisen johtopäätöksen. Siksi prospektiiviset satunnaistetut tutkimukset, joilla pyritään parantamaan ensilinjan kemoterapiaa, ovat edelleen haastavia ja kliinisesti merkityksellisiä. Tällä hetkellä ainoassa meneillään olevassa satunnaistetussa tutkimuksessa metastaattisen G3 GEP NEC:n ensilinjan hoidossa verrataan platina-etoposidia temotsolomidi-kapesitabiiniin. Muut yksihaaraiset faasin II tutkimukset arvioivat karboplatiini-nab-paklitakselin ja everolimuusi-temotsolomidin yhdistelmiä. FOLFIRINOX on myös suunniteltu arvioitavaksi yksihaaraisessa ensimmäisessä tai myöhemmässä linja-asetuksessa Leessä. H Moffit Cancer Institute.

Vaikka GEP:n tai tuntemattoman alkuperän metastaattisen G3 NEC:n toisen linjan hoitotutkimukset olivat retrospektiivisia, ne ovat ehdottaneet, että sekä irinotekaanilla että oksaliplatiinilla yhdessä 5FU:n kanssa voi olla kasvaimia estävä vaikutus G3 NEC:ssä. Viime vuosina tehostettu kemoterapia-ohjelma FOLFIRINOX, joka yhdistää 5FU:n, oksaliplatiinin ja irinotekaanin, on osoittanut suurta tehoa useissa ruoansulatuskanavan syövissä, kuten haima- tai kolorektaalisessa adenokarsinoomassa. Tämän hoito-ohjelman sietokyky on parantunut vuosien mittaan paremman hoidon ja annoksen mukauttamisen ansiosta, mikä on johtanut mFOLFIRINOX-hoidon kehittämiseen. mFOLFIRINOX voisi olla hyvä ensilinjan hoitoehdokas metastasoituneessa GEP NEC:ssä, koska: (i) oksaliplatiinilla, irinotekaanilla ja 5FU:lla on kasvainvastainen vaikutus metastasoituneessa GEP NEC:ssä; (ii) trikemoterapia, jolla on potentiaalinen korkea RR, voisi olla tehokas näissä kemosensitiivisissä syövissä; (iii) kasvaimen etenemisen jälkeinen suorituskyvyn heikkeneminen ensimmäisen linjan hoidon jälkeen tekee pääsyn toiseen linjaan epävarmaa, mikä puoltaa aggressiivisen ensilinjan hoidon käyttöä; (iiii) anto yhden päivän avohoidossa (päiväsairaala) sekä hyväksyttävät ja hallittavissa olevat sivuvaikutukset voivat vaikuttaa näiden potilaiden elämänlaatuun, joilla on huono ennuste. hypoteesi on, että intensiivinen trikemoterapia mFOLFIRINOX parantaa niiden potilaiden ennustetta, joilla on GEP:stä tai tuntemattomasta primaarisesta metastaattinen G3 NEC.

Ensimmäisen linjan kemoterapian ennustavista tekijöistä metastasoituneessa G3 NEC:ssä tiedetään vain vähän, ja harvat tutkimukset ovat yrittäneet haastaa platinaetoposidistandardia. G3 NEC:n joukossa on 2 histologista alatyyppiä; esim. pienisoluinen NEC (SCNEC) ja suurisoluinen NEC (LCNEC). Näitä kahta alatyyppiä hoidetaan samalla platina-etoposidi-ohjelmalla primaarisesta riippumatta, vaikka RR näyttäisikin eroavan SCNEC:n ja LCNEC:n välillä. Tämä ero on raportoitu keuhkojen G3 NEC:lle: platina-etoposidin RR oli 34 % ranskalaisessa vaiheen II tutkimuksessa LCNEC:llä ja 37 % äskettäisessä retrospektiivisessä tutkimuksessa, kun taas SCNEC:n RR oli 50-60 % eri raporteissa. Lisäksi RR:n ero platinapohjaiseen kemoterapiaan on äskettäin raportoitu myös japanilaisessa retrospektiivisessä haiman NEC-tutkimuksessa, jossa RR oli 68 ja 44 % SCNEC:ssä ja LCNEC:ssä.

Nämä tulokset viittaavat siihen, että G3 NEC:n välillä voi olla joitain biologisia eroja, jotka voivat olla vastuussa erilaisista hoitovasteista ja että G3 NEC voi olla heterogeeninen kasvainryhmä. Vaikka keuhkojen SCNEC ovat melko homogeenisia kasvaimia ja niille on ominaista lähes vakio Rb-ekspression menetys, LCNEC ovat heterogeenisempia. 45 keuhkojen LCNEC-näytteen sekvensointitutkimus on osoittanut, että 40 prosentilla kasvaimista oli mutaatioprofiili, joka näyttää pienisoluiselta keuhkosyövältä (SCLC), kun taas 58 prosentilla kasvaimista oli mutaatioprofiili, kuten ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). Niiden molekyyliprofiilien mukaan LCNEC voidaan jakaa "NSCLC:n kaltaisiin" ja "SCLC:n kaltaisiin" kasvaimiin. "SCLC:n kaltaisille" kasvaimille oli tunnusomaista p53- ja Rb-inaktivoivat mutaatiot, kun taas "NSCLC:n kaltaisille" kasvaimille oli tunnusomaista p53:a inaktivoivat mutaatiot, mutta myös KRAS- ja STK11-mutaatiot, kuten keuhkojen adenokarsinoomissa löydetyt. Siksi keuhkojen NEC-mallia tarkasteltaessa voitaisiin olettaa, että LCNEC:n joukossa jotkut kasvaimet voivat olla "adenokarsinooman kaltaisia" ja jotkut muut voivat olla todella "SCNEC-kaltaisia". Tätä hypoteesia tukevat jotkin tiedot ruoansulatuskanavan G3 NEC:stä. Rb-ekspression menetys havaitaan 100 %:ssa paksusuolen SCNEC:stä verrattuna 31 %:iin paksusuolen LCNEC:stä; Rb-häviö havaitaan myös 89 %:ssa SCNEC:stä verrattuna 60 %:iin haiman LCNEC:stä. Nämä tiedot näyttävät olevan rinnakkaisia ​​keuhkojen NEC-tietojen kanssa ja viittaavat siihen, että G3 NEC, erityisesti LCNEC, on heterogeeninen ryhmä kasvaimia, joista osa on biologisesti hyvin lähellä SCNEC:ää Rb-häviön kanssa ja toiset ovat biologisesti lähempänä adenokarsinoomaa. G3 SCNEC:t ovat luultavasti homogeenisempia, mutta jonkin verran heterogeenisuutta on myös mahdollista tässä ryhmässä, koska patologinen diagnoosi "suuri" vs. "pienisolu" on haastava. Tämä on johtanut hypoteesiin, että LCNEC voisi syntyä eri alkuperäsoluista, so. neuroendokriinisista prekursoreista ja/tai adenokarsinoomasolujen trans-erilaistumista, kuten on jo kuvattu eturauhas- ja keuhkosyövässä, kun taas SCNEC edustaisi vilpittömässä mielessä huonosti erilaistunutta NEC:tä.

Kun otetaan huomioon G3 NEC:n oletettu biologinen heterogeenisyys ja kliinisen käytännön tarve tehokkaampaan kemoterapiaan, voidaan olettaa, että G3 NEC -potilaille tarvitaan "räätälöitympi" kemoterapia-ohjelma. Tätä tukee hollantilaisen keuhkojen NEC-rekisterin retrospektiivinen analyysi, joka on ehdottanut, että "NSCLC:n kaltainen" kemoterapia-ohjelma ilman pemetreksedia oli tehokkaampi kuin "SCLC:n kaltainen" kemoterapia-ohjelma keuhkojen LCNEC:n hoidossa. Lisäksi sama ryhmä on äskettäin raportoinut, että "NSCLC:n kaltaisen" kemoterapian parempi teho havaittiin keuhkojen LCNEC:ssä ilman Rb-mutaatiota (ns. "NSCLC:n kaltaiset" kasvaimet Rekhtman et al -tutkimuksessa), kun taas Rb-mutatoitu LCNEC teki. niillä ei ole merkittävästi erilaista vastetta "SCLC:n kaltaisille" ja "NSCLC:n kaltaisille" kemoterapia-ohjelmille. Tämä on osoitettu myös haiman LCNEC:ssä, jossa RR:n tai ensimmäisen linjan platinapohjainen kemoterapia on 80 %, jos Rb-ekspressio häviää, ja 38,4 %, jos Rb-ekspressio säilyy.