전이성 3등급 저분화 위췌장암 및 미지의 원발성 신경내분비암종에 대한 화학요법 (FOLFIRINEC)
Folpirinox와 Platinum 비교 - 치료 표적 및 예측 바이오마커 식별을 위한 분자 프로파일링과 관련된 미지의 원발성 위창자 췌장의 전이성 3등급 저분화 신경내분비 암종에 대한 1차 화학요법으로서의 에토포사이드
연구 개요
상세 설명
3등급 저분화 신경내분비 암종(G3 NEC)은 희귀 질환입니다. 진단은 종종 전이 단계에서 이루어지며 예후는 좋지 않습니다. 표준 1차 치료는 대부분 후향적 연구에 기반한 백금-에토포시드 화학요법 요법입니다. 이 요법의 반응률(RR)은 40~70%이지만 무진행 생존 기간 중앙값은 4~9개월입니다. 질병 진행은 거의 항상 치료 중 또는 직후에 발생하며 전체 생존(OS) 중앙값은 NORDIC 연구에서 시스플라틴 또는 카보플라틴과 유사한 효능을 가진 위장-췌장(GEP) NEC의 경우 약 12-15개월이고 8-15개월입니다. 폐 NEC의 경우 10개월. 진행 후, 환자의 40~45%만이 5-플루오로우라실(5FU) 및 이리노테칸(FOLFIRI 또는 옥살리플라틴(XELOX, FOLFOX)을 포함하는 2차 화학요법을 받게 됩니다. 이 2차 요법은 반응의 약 30%를 제공할 수 있습니다. 중앙값 4개월의 무진행 생존. 종합하면 이러한 데이터는 G3 NEC 치료를 개선하기 위한 주요 의학적 필요성을 나타냅니다.
표준 백금-에토포사이드 1차 치료에 도전하려는 시도는 거의 없습니다. 1차 설정 타당성에서 백금-에토포시드 조합에 도전하는 임상 시험은 파클리탁셀-카보플라틴-에토포시드 조합 및 시스플라틴-이리노테칸 3상 시험에서 이미 입증되었습니다. 그러나 이러한 시험은 실험군과 백금-에토포사이드 요법 사이에 동등한 활동을 보여주었습니다. 더욱이, 무작위화의 결여는 어떠한 결정적인 결론도 배제시켰다. 따라서 1차 화학요법 개선을 목표로 하는 전향적 무작위 연구는 여전히 어렵고 임상적으로 의미가 있습니다. 현재 전이성 G3 GEP NEC의 1차 치료에서 진행 중인 유일한 무작위 시험은 백금-에토포시드와 테모졸로미드-카페시타빈을 비교합니다. 다른 단일군 II상 연구는 카보플라틴 - nab-파클리탁셀 및 에베롤리무스 - 테모졸로마이드 조합을 평가합니다. FOLFIRINOX는 또한 Lee의 단일 암 첫 번째 또는 후속 라인 설정에서 평가할 계획입니다. H Moffit 암 연구소.
GEP 또는 알려지지 않은 기원의 전이성 G3 NEC에 대한 2차 치료 연구는 후향적이었지만, 그들은 5FU와 함께 이리노테칸과 옥살리플라틴 둘 다 G3 NEC에서 항종양 효과를 가질 수 있다고 제안했습니다. 최근 몇 년 동안 5FU, 옥살리플라틴 및 이리노테칸을 연관시키는 강화된 화학 요법 FOLFIRINOX는 췌장 또는 대장 선암종과 같은 여러 소화기 암에서 큰 효능을 보여주었습니다. 이 요법의 내성은 mFOLFIRINOX 요법의 개발로 이어진 더 나은 관리 및 용량 적응으로 수년에 걸쳐 개선되었습니다. mFOLFIRINOX는 다음과 같은 이유로 전이성 GEP NEC에서 좋은 1차 치료 후보가 될 수 있습니다. (ii) 잠재적인 높은 RR을 가진 트리케모테라피는 이러한 화학약감성 암에서 효율적일 수 있습니다. (iii) 1차 치료 후 종양 진행 후 수행 상태의 저하로 인해 공격적인 1차 치료의 사용을 주장하는 2차 치료에 대한 접근이 불확실해짐; (iiii) 허용 가능하고 관리 가능한 부작용뿐만 아니라 1일 외래 환자 기반(주간 병원) 투여는 예후가 좋지 않은 환자의 삶의 질에 영향을 미칠 수 있습니다. 가설은 집중 trichemotherapy mFOLFIRINOX가 GEP 또는 알려지지 않은 원발성 전이성 G3 NEC 환자의 예후를 향상시킨다는 것입니다.
전이성 G3 NEC에서 1차 화학요법의 예측 인자에 대해서는 알려진 바가 거의 없으며 백금-에토포사이드 표준에 도전하려는 시도는 거의 없습니다. G3 NEC에는 2개의 조직학적 하위 유형이 있습니다. 예. 소형 셀 NEC(SCNEC) 및 대형 셀 NEC(LCNEC). 이 두 아형은 SCNEC와 LCNEC 간에 RR이 다른 것처럼 보이지만 기본이 무엇이든 동일한 백금-에토포시드 요법으로 치료됩니다. 이 차이는 폐 G3 NEC에 대해 보고되었습니다. 백금-에토포사이드에 대한 RR은 LCNEC에 대한 프랑스 제2상 시험에서 34%, 최근 후향적 연구에서 37%인 반면, SCNEC의 RR은 다른 보고서에서 50~60%였습니다. 더욱이 백금 기반 화학 요법에 대한 RR의 차이는 췌장 NEC에 대한 일본 후향적 연구에서 최근 SCNEC 및 LCNEC에 대한 RR이 각각 68% 및 44%로 보고되었습니다.
이러한 결과는 G3 NEC 사이에 약간의 생물학적 차이가 있을 수 있으며, 이는 치료에 대한 다른 반응에 대한 책임이 있을 수 있고 G3 NEC가 이질적인 종양 그룹일 수 있음을 시사합니다. 폐 SCNEC는 상당히 균질한 종양이고 준 상수 Rb 발현 손실을 특징으로 하는 반면, LCNEC는 보다 이질적입니다. 45개의 폐 LCNEC 샘플에 대한 시퀀싱 연구에서 종양의 40%가 소세포 폐암(SCLC)처럼 보이는 돌연변이 프로필을 갖고 있는 반면 종양의 58%는 비소세포 폐암에서 발견되는 것과 같은 돌연변이 프로필을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. (NSCLC) (Rekhtman et al. 2016). 분자 프로파일에 따라 LCNEC는 "NSCLC 유사" 종양과 "SCLC 유사" 종양으로 나눌 수 있습니다. "SCLC-유사" 종양은 p53 및 Rb 불활성화 돌연변이를 특징으로 하는 반면, "NSCLC-유사" 종양은 p53 불활성화 돌연변이 뿐만 아니라 폐 선암종에서 발견되는 것과 같은 KRAS 및 STK11 돌연변이를 특징으로 합니다. 따라서 폐 NEC 모델을 고려할 때 LCNEC 중에서 일부 종양은 "선암종 유사"일 수 있고 다른 종양은 실제로 "SCNEC 유사"일 수 있다는 가설을 세울 수 있습니다. 이 가설은 소화관 G3 NEC의 일부 데이터에 의해 뒷받침됩니다. Rb 발현 소실은 결장의 SCNEC의 100% 대 결장의 LCNEC의 31%에서 발견됩니다. Rb 소실은 췌장 LCNEC의 60%에 비해 SCNEC의 89%에서도 발견됩니다. 이러한 데이터는 폐 NEC 데이터와 유사한 것으로 보이며 G3 NEC, 특히 LCNEC는 Rb 손실이 있는 SCNEC에 생물학적으로 매우 가깝고 다른 일부는 선암종에 생물학적으로 더 가까운 이질적인 종양 그룹임을 시사합니다. G3 SCNEC는 아마도 더 균질하지만 "큰" 대 "작은 세포"의 병리학적 진단이 어렵기 때문에 이 그룹 내에서 약간의 이질성도 가능합니다. 이것은 LCNEC가 다른 기원 세포에서 발생할 수 있다는 가설로 이어졌습니다. 신경 내분비 전구체 및/또는 전립선암 및 폐암에서 이미 기술된 바와 같이 선암종 세포의 전환분화로부터 SCNEC는 제대로 분화되지 않은 NEC를 대표할 것이다.
G3 NEC의 추정되는 생물학적 이질성과 임상 실습에서 더 효과적인 화학 요법의 필요성을 종합하면 G3 NEC 환자에게 더 "맞춤형" 화학 요법이 필요하다는 가설을 세울 수 있습니다. 이는 페메트렉시드가 없는 "NSCLC 유사" 화학요법이 폐 LCNEC 치료를 위한 "SCLC 유사" 화학요법보다 더 효과적이라고 제안한 네덜란드 폐 NEC 레지스트리의 후향적 분석에 의해 뒷받침됩니다. 또한, 같은 그룹은 최근 Rb 돌연변이가 없는 폐 LCNEC(Rekhtman et al 연구에서 소위 "NSCLC 유사" 종양)에 대해 "NSCLC 유사" 화학 요법의 더 나은 효능이 관찰된 반면 Rb 돌연변이 LCNEC는 "SCLC 유사" 및 "NSCLC 유사" 화학요법 요법에 대해 크게 다른 반응을 나타내지 않습니다. 이는 Rb 발현 소실의 경우 80%, Rb 발현 유지의 경우 38.4%의 1차 백금 기반 화학 요법에 대한 RR이 있는 췌장 LCNEC에서도 나타났습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Caen, 프랑스, 14033
- 모병
- CHU de CAEN
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연락하다:
- Karine BOUHIER LEPORRIER, Dr
- 이메일: bouhierleporrier-k@chu-caen.fr
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Dijon, 프랑스, 21000
- 모병
- Chu Dijon Bourgogne
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연락하다:
- Côme LEPAGE, Pr
- 이메일: come.lepage@u-bourgogne.fr
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Dijon, 프랑스, 21000
- 모병
- Institut de Cancerologie de Bourgogne
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연락하다:
- Geneviève BOILLEAU-JOLIMOY, Dr
- 이메일: gjolimoy@icb-cancer.fr
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Limoges, 프랑스, 87042
- 모병
- Chu de Limoges - Dupuytren
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연락하다:
- Frédéric THUILLIER, Dr
- 이메일: frederic.thuillier@chu-limoges.fr
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St-Malo, 프랑스, 35403
- 모병
- Centre Hospitalier De Saint Malo
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연락하다:
- Romain DESGRIPPES, Dr
- 이메일: r.desgrippes@ch-stmalo.fr
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Troyes, 프랑스, 10003
- 모병
- CH de Troyes
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연락하다:
- William MINA, Dr
- 이메일: william.mina@ch-troyes.fr
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
3등급 신경내분비 암종 또는 3등급 저분화 신경내분비 암종 요소가 있는 고급 MiNEN 위장-췌장 또는 알려지지 않은 원발성 종양의 30% 이상
- 제대로 차별화되지 않음
- 작은 셀 또는 큰 셀 또는 비소형 셀 또는 유형 지정 불가능
- 전이성 질환
- 1차, 전이성 질환에 대한 사전 요법 없음, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 에토포사이드, 이리노테칸 및 5-플루오로우라실의 사전 사용 없음
- RECIST 1.1 가이드라인에 따라 CT 스캔 또는 MRI로 평가한 최소 하나의 측정 가능한 병변
- 사용 가능한 종양 차단
- ANC ≥ 1.5x109/l, 혈소판 ≥ 100x109/l 및 헤모글로빈 > 8g/dl
- 간 전이의 경우 총 빌리루빈 ≤ 1.5N, AST ≤ 2.5N, ALT ≤ 2.5N 또는 AST/ALT ≤ 5N.
- 연령 ≥ 18세
- ECOG 수행 상태 ≤ 1
- 서명 및 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서이며 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
- 가임기 여성 및 남성(가임기 여성과 성관계를 가진 사람)은 본 연구 전반에 걸쳐 그리고 연구 의약품의 마지막 용량을 투여한 후 6개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 사회보장제도의 수혜자인 환자
제외 기준:
WHO 2017 분류에 따른 3등급 잘 분화된 신경내분비종양
- 중증 신장애(크레아티닌 청소율 30mL/분 미만, MDRD)
- 부분적 또는 완전한 디하이드로피리미딘 탈수소효소(DPD) 결핍(우라실혈증 ≥ 16 ng/mL)
- 길버트 증후군
- 기존 영구 신경병증(NCI CTC V4.0 등급 ≥2)
- 이전에 화학요법 또는 표적 요법으로 치료받은 적이 있는 경우
- 무증상이거나 2주 동안 안정적인 코르티코스테로이드 투여량을 받지 않는 한 뇌 전이. 증상이 있는 경우 포함하기 전에 방사선 요법이 필요합니다.
- 브리부딘과 같은 소리부딘 및 기타 유사체와의 조합(효소 디하이드로피리미딘 데하이드로게나제를 불가역적으로 억제함)
- 세인트 존스 워트(Hypericum perforatum) 치료
- 임산부나 수유모
- HIV로 알려진 또는 과거의 활동성 감염, 또는 B형 간염 또는 C형 간염으로 치료되지 않은 알려진 활동성 감염
- 완치된 비흑색종 피부암, 완치된 자궁경부암 또는 최소 3년 동안 질병의 증거가 없는 기타 치료된 악성 종양을 제외한 이전 악성 종양의 병력.
- 조사자의 판단에 따라 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 과도한 위험을 부여하거나 조사자의 판단에 따라 환자를 본 연구에 참여하기에 부적절하게 만들 활성 또는 의심되는 급성 또는 만성 제어되지 않는 질병
- 연구 약물 시작 전 30일 이내의 백신 접종(생백신)
- 후견인 및/또는 자유를 박탈당한 환자
- EKC에서 남성의 경우 QT/QTc 간격 > 450msec, 여성의 경우 > 470msec.
- K+ < LLN, Mg²+ < LLN, Ca²+ < LLN
- 임의의 연구 화학요법제 또는 그의 부형제에 대한 과민증의 병력 또는 알고 있는 자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 엠폴피리녹스
mFOLFIRINOX는 최대 12주기 동안 14일마다 한 번씩 투여됩니다.
한 주기는 각 주기의 D1에 주사하는 14일(2주)로 구성됩니다(D1=D15).
환자는 질병 진행 및 과도한 부작용이 없는 경우 반복 치료 주기에 적합합니다.
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Platinum-Etoposide 요법은 21일마다 한 번 시행됩니다.
치료는 6~8주기 또는 최대 24주 동안 계속됩니다.
한 주기는 각 주기의 D1에 주사하는 21일(3주)로 구성됩니다(D1=D22).
환자는 질병 진행 및 과도한 부작용이 없는 경우 반복 치료 주기에 적합합니다.
다른 이름들:
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활성 비교기: 백금 - 에토포사이드
Platinum-Etoposide 요법은 21일마다 한 번 시행됩니다.
치료는 6~8주기 또는 최대 24주 동안 계속됩니다.
한 주기는 각 주기의 D1에 주사하는 21일(3주)로 구성됩니다(D1=D22).
환자는 질병 진행 및 과도한 부작용이 없는 경우 반복 치료 주기에 적합합니다.
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시스플라틴 100mg/m2, 3시간 동안 IV 주입 또는 카보플라틴 AUC 5, 1일에 30분 동안 IV 주입[카보플라틴의 용량은 Calvert의 공식을 사용하여 각 주기에 대해 결정됩니다(카보플라틴 용량(mg) = 목표 AUC 5 x 예상 사구체 여과율(eGFR, mL/min) + 25)]; • 1, 2, 3일차에 1시간에 걸쳐 Etoposide 100mg/m² IV 주입
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행 생존기간 중앙값
기간: 7.5개월
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1차 종료점은 무진행 생존의 중앙값입니다.
PFS는 연구자에 따라 무작위 배정 날짜와 첫 번째 방사선학적 진행(RECIST 1.1에 따름) 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 사이의 시간 간격으로 정의됩니다.
진행 없이 살아있는 환자는 마지막 후속 방문 날짜에 검열됩니다.
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7.5개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: 9개월
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무작위 배정 날짜와 첫 번째 방사선학적 진행(RECIST 1.1에 따름) 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 사이의 시간 간격(둘 중 먼저 발생하는 것), 중앙 집중식 검토.
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9개월
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전반적인 생존
기간: 15개월
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OS는 무작위 배정 날짜와 사망 날짜(원인이 무엇이든) 사이의 시간 간격으로 정의됩니다.
살아있는 환자는 마지막 뉴스 날짜에 검열됩니다.
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15개월
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최고의 객관적 반응률
기간: 무작위 배정 후 8주
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최고 객관적 반응률은 RECIST 1.1에 따라 치료 중 평가에서 객관적 반응(완전 반응(CR) + 부분 반응(PR))을 보이는 환자의 비율로 정의됩니다.
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무작위 배정 후 8주
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안전성 및 내약성 프로필: 독성을 경험한 환자의 비율
기간: 마지막 피험자 무작위 배정 후 24개월
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안전성 프로필은 독성을 경험한 환자의 비율과 이러한 독성의 등급으로 정의됩니다.
독성은 최소 독성 에피소드를 나타내는 환자의 수로 최대 등급으로 표시됩니다.
독성 등급은 NCI-CTC V4 지침을 따릅니다.
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마지막 피험자 무작위 배정 후 24개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- PRODIGE 69
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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