G2385RキャリアにおけるLRRK2活性とパーキンソン病のマーカー

LRRK2 キナーゼ阻害剤プログラムを持つ製薬会社は、第 1 相臨床試験に近づいています。 第 II 相概念実証臨床試験は、LRRK2 を発現する突然変異キャリアで実施する必要があります。 このコホートの利用可能性が限られていることを考えると、これは現在困難な作業です。

LRRK2 G2019S 変異は、白人および特定の倫理グループに見られる最も一般的な変異ですが、G2385R バリアントは、アジア人 (漢民族、日本人、および韓国人) の散発性 PD の危険因子として特定されています。 実際、これらの集団では、この突然変異の発生は、白人集団における G2019S 突然変異の発生よりも高い (PD 患者の最大 4%) と考えられています。 G2019S とは対照的に、このバリアントは完全には特徴付けられていません。 たとえば、そのキナーゼ活性に関しては、より高い活性を報告する人もいれば、より低い活性を報告する人もいるという論争がありました. このコホートが LRRK2 キナーゼ阻害剤試験に役立つかどうかを判断するには、G2385R の体系的な生化学的特性評価が必要です。

PD の有無にかかわらず LRRK2 リスクバリアントキャリアの臨床的特徴付けに関する重要な研究がありましたが、PD への変換を予測する際にどの因子がより特異的で、どのバイオマーカーを使用して疾患の進行を測定できるかはほとんどわかっていません。 これらの臨床表現型とバイオマーカーを特定することは、PD に有効な医薬品を研究するために重要です。

いくつかの証拠が、免疫系におけるLRRK2の役割を示しています。 マクロファージ細胞および単球細胞では特に高い LRRK2 発現が発見されていますが、T 細胞では発見されていないため、自然免疫系における LRRK2 の機能的役割が推測されています。 LRRK2 は、PD 脳の病理学に関与している脳常在マクロファージ細胞である Toll-like receptor 4 (TLR-4) 活性化ミクログリアにも発現しており、LRRK2 はいくつかの免疫シグナル伝達経路を介してこれらの細胞の炎症反応を調節します。 さらに、強化された神経炎症は、LRRK2 変異を有する PD 患者の神経変性に寄与する可能性があります。 さらに、最近のゲノムワイドな関連研究は、慢性自己免疫性クローン病およびらい菌感染に対する感受性の変化におけるLRRK2を強調しており、LRRK2が免疫原性メカニズムを通じてPDに寄与する可能性を高めています。 PDに関連する一次トリガーまたは二次プロセスとしての神経炎症は不明のままですが、LRRK2と免疫系の間のリンクは、潜在的な病原メカニズムの興味深い可能性を提供し、LRRK2関連の免疫機能の潜在的なマーカーの特定に役立ちます。治療法の開発を通知し、LRRK2 活性の潜在的な薬力学的測定として機能します。

この研究では、中国の中国パーキンソン研究グループによって確立されたPDの有無にかかわらず、LRRK2 G2385Rバリアントキャリアの大規模なコホートを利用します。