G2385R 携带者的 LRRK2 活性和帕金森病标志物

拥有 LRRK2 激酶抑制剂项目的制药公司已接近 1 期临床试验。 II 期概念验证临床试验将需要在 LRRK2 表现突变携带者中进行。 鉴于该队列的可用性有限，目前这是一项具有挑战性的任务。

虽然 LRRK2 G2019S 突变是白种人和某些种族群体中最常见的突变，但 G2385R 变异已被确定为亚洲人群（中国汉族、日本人和韩国人）散发性 PD 的危险因素。 事实上，在这些人群中，这种突变的发生率被认为高于（高达 4% 的 PD 患者）高加索人群中 G2019S 突变的发生率。 与 G2019S 相比，此变体尚未完全表征。 例如，关于其激酶活性一直存在争议，一些报告活性较高，而另一些报告活性较低。 有必要对 G2385R 进行系统的生化表征，以确定该队列是否可用于 LRRK2 激酶抑制剂试验。

尽管对伴有或不伴有 PD 的 LRRK2 风险变异携带者的临床特征进行了重要研究，但鲜为人知的是哪个因素在预测转化为 PD 方面更具特异性，以及哪种生物标志物可用于衡量疾病进展。 识别这些临床表型和生物标志物对于研究对 PD 有效的药物至关重要。

多个证据表明 LRRK2 在免疫系统中的作用。 在巨噬细胞和单核细胞中发现了特别高的 LRRK2 表达，但在 T 细胞中没有发现，这导致人们推测 LRRK2 在先天免疫系统中的功能作用。 LRRK2 还在 Toll 样受体 4 (TLR-4) 激活的小胶质细胞、脑内巨噬细胞中表达，这些细胞与 PD 大脑的病理学有关，并且 LRRK2 通过几种免疫信号通路调节这些细胞中的促炎反应。 此外，增强的神经炎症可能导致携带 LRRK2 突变的 PD 患者的神经变性。 此外，最近的全基因组关联研究强调了 LRRK2 在改变对慢性自身免疫性克罗恩病和麻风分枝杆菌感染的易感性方面的作用，提高了 LRRK2 可能通过免疫原性机制促进 PD 的可能性。 尽管神经炎症作为与 PD 相关的主要触发因素或次要过程仍不清楚，但 LRRK2 与免疫系统之间的联系为潜在的致病机制提供了一个有趣的可能性，并有助于识别 LRRK2 相关免疫功能的潜在标志物，这些标志物可能告知治疗发展和/或作为 LRRK2 活性的潜在药效学措施。

本研究将利用中国帕金森病研究组在中国建立的具有或不具有 PD 的 LRRK2 G2385R 变异携带者的更大队列。