Aktivita LRRK2 a markery Parkinsonovy choroby u přenašečů G2385R

Farmaceutické společnosti s programy inhibitorů kinázy LRRK2 jsou blízko klinickému testování fáze 1. Fáze II bude muset být provedena u přenašečů mutace manifestujících se LRRK2. Vzhledem k omezené dostupnosti této kohorty je to v současnosti náročný úkol.

Zatímco mutace LRRK2 G2019S je nejběžnější mutací přítomnou u bělochů a určitých etických skupin, varianta G2385R byla identifikována jako rizikový faktor pro sporadickou PD v asijské populaci (čínští Han, Japonci a Korejci). Ve skutečnosti se v těchto populacích předpokládá, že výskyt této mutace je vyšší než (až 4 % pacientů s PD) výskyt mutace G2019S v kavkazské populaci. Na rozdíl od G2019S tato varianta nebyla plně charakterizována. Například došlo ke kontroverzi ohledně jeho kinázové aktivity, přičemž někteří hlásili vyšší a jiní nižší aktivitu. Systematická biochemická charakterizace G2385R je nezbytná ke stanovení, zda tato kohorta může být užitečná ve studiích inhibitorů kinázy LRRK2.

Přestože byly provedeny významné studie klinické charakterizace nositelů rizikové varianty LRRK2 s PD nebo bez ní, je málo známo, který faktor je specifičtější v predikci konverze na PD a který biomarker lze použít k měření progrese onemocnění. Identifikace těchto klinických fenotypů a biomarkerů bude rozhodující pro studium léčiv účinných pro PD.

Několik linií důkazů ukazuje na roli LRRK2 v imunitním systému. Zvláště vysoká exprese LRRK2 byla objevena v makrofagických a monocytárních buňkách, ale ne v T-buňkách, což vedlo ke spekulacím o funkční úloze LRRK2 ve vrozeném imunitním systému. LRRK2 je také exprimován v mikrogliích aktivovaných toll-like receptor 4 (TLR-4), makrofágových buňkách rezidentních v mozku, které se podílejí na patologii mozku s PD, a LRRK2 moduluje prozánětlivé reakce v těchto buňkách prostřednictvím několika imunitních signálních drah. Kromě toho může zesílený neurozánět přispívat k neurodegeneraci u pacientů s PD nesoucích mutace LRRK2. Nedávné celogenomové asociační studie dále zdůrazňují LRRK2 v modifikaci náchylnosti k chronické autoimunitní Crohnově chorobě a infekci Mycobacterium leprae, což zvyšuje možnost, že LRRK2 může přispívat k PD prostřednictvím imunogenních mechanismů. Ačkoli neurozánět jako primární spouštěč nebo sekundární proces spojený s PD zůstává nejasný, spojení mezi LRRK2 a imunitním systémem poskytuje zajímavou možnost pro potenciální patogenní mechanismus a také pomáhá při identifikaci potenciálních markerů imunitní funkce související s LRRK2, které by mohly informovat o terapeutickém vývoji a/nebo působit jako potenciální farmakodynamická měřítka aktivity LRRK2.

Tato studie bude využívat větší kohorty přenašečů variant LRRK2 G2385R s PD nebo bez ní, které založila Čínská skupina pro studium Parkinsonovy choroby v Číně.