LRRK2-aktivitet og markører for Parkinsons sykdom hos G2385R-bærere

Farmasøytiske selskaper med LRRK2 kinasehemmerprogrammer er nær fase 1 klinisk testing. Fase II proof-of-concept kliniske studier må utføres i LRRK2-manifesterende mutasjonsbærere. Dette er for tiden en utfordrende oppgave gitt den begrensede tilgjengeligheten til denne kohorten.

Mens LRRK2 G2019S-mutasjonen er den vanligste mutasjonen som finnes hos kaukasiere og visse etiske grupper, har G2385R-varianten blitt identifisert som en risikofaktor for sporadisk PD i den asiatiske befolkningen (kinesisk Han, japansk og koreansk). Faktisk, i disse populasjonene, antas forekomsten av denne mutasjonen å være høyere enn (opptil 4 % av PD-pasientene) forekomsten av G2019S-mutasjonen i den kaukasiske befolkningen. I motsetning til G2019S har denne varianten ikke blitt fullstendig karakterisert. For eksempel har det vært kontroverser angående kinaseaktiviteten, hvor noen rapporterte høyere og andre lavere aktivitet. En systematisk biokjemisk karakterisering av G2385R er nødvendig for å avgjøre om denne kohorten kan være nyttig i LRRK2 kinasehemmerforsøk.

Selv om det var betydelige studier på klinisk karakterisering av LRRK2 risikovariantbærere med eller uten PD, er lite kjent hvilken faktor som er mer spesifikk for å forutsi konvertering til PD og hvilken biomarkør som kan brukes til å måle sykdomsprogresjonen. Identifisering av disse kliniske fenotypene og biomarkørene vil være avgjørende for å studere legemidler som er effektive for PD.

Flere bevis peker på en rolle til LRRK2 i immunsystemet. Spesielt høyt LRRK2-ekspresjon har blitt oppdaget i makrofagiske og monocytiske celler, men ikke T-celler, noe som fører til spekulasjoner om en funksjonell rolle for LRRK2 i det medfødte immunsystemet. LRRK2 er også uttrykt i toll-lignende reseptor 4 (TLR-4)-aktiverte mikroglia, hjerne-residente makrofagceller som har vært implisert i patologien til PD-hjerne, og LRRK2 modulerer proinflammatoriske responser i disse cellene via flere immunsignalveier. Dessuten kan økt nevroinflammasjon bidra til nevrodegenerasjon hos PD-pasienter som bærer LRRK2-mutasjoner. Videre fremhever nyere genomomfattende assosiasjonsstudier LRRK2 i modifiseringen av mottakelighet for den kroniske autoimmune Crohns sykdom og Mycobacterium leprae-infeksjon, noe som øker muligheten for at LRRK2 kan bidra til PD gjennom immunogene mekanismer. Selv om nevroinflammasjon som en primær trigger eller sekundær prosess knyttet til PD fortsatt er uklar, gir koblingen mellom LRRK2 og immunsystemet en spennende mulighet for en potensiell patogen mekanisme, samt hjelp til å identifisere potensielle markører for LRRK2-relatert immunfunksjon som kan informere om terapeutisk utvikling og/eller fungere som potensielle farmakodynamiske mål på LRRK2-aktivitet.

Denne studien vil dra nytte av de større kohortene av LRRK2 G2385R-variantbærere med eller uten PD etablert av den kinesiske Parkinson Study Group i Kina.