LRRK2-activiteit en markers van de ziekte van Parkinson bij G2385R-dragers

Farmaceutische bedrijven met LRRK2-kinaseremmerprogramma's zijn dicht bij Fase 1 klinische tests. Fase II proof-of-concept klinische studies zullen moeten worden uitgevoerd in LRRK2 manifesterende mutatiedragers. Dit is momenteel een uitdagende taak gezien de beperkte beschikbaarheid van dit cohort.

Hoewel de LRRK2 G2019S-mutatie de meest voorkomende mutatie is die aanwezig is bij blanken en bepaalde etnische groepen, is de G2385R-variant geïdentificeerd als een risicofactor voor sporadische PD in de Aziatische bevolking (Chinese Han, Japans en Koreaans). In feite wordt aangenomen dat het voorkomen van deze mutatie in deze populaties hoger is dan (tot 4% van de PD-patiënten) het voorkomen van de G2019S-mutatie in de blanke populatie. In tegenstelling tot G2019S is deze variant niet volledig gekarakteriseerd. Er is bijvoorbeeld controverse geweest over de kinase-activiteit, waarbij sommigen een hogere en andere een lagere activiteit rapporteerden. Een systematische biochemische karakterisering van de G2385R is nodig om te bepalen of dit cohort nuttig kan zijn in onderzoeken naar LRRK2-kinaseremmers.

Hoewel er significante studies zijn uitgevoerd naar de klinische karakterisering van LRRK2-risicovariantdragers met of zonder PD, is er weinig bekend welke factor meer specifiek is bij het voorspellen van de conversie naar PD en welke biomarker kan worden gebruikt om de ziekteprogressie te meten. Het identificeren van deze klinische fenotypes en biomarkers zal van cruciaal belang zijn voor het bestuderen van geneesmiddelen die effectief zijn voor PD.

Verschillende bewijslijnen wijzen op een rol van LRRK2 in het immuunsysteem. Bijzonder hoge LRRK2-expressie is ontdekt in macrofagische en monocytische cellen, maar niet in T-cellen, wat leidt tot speculatie over een functionele rol voor LRRK2 in het aangeboren immuunsysteem. LRRK2 komt ook tot expressie in toll-like receptor 4 (TLR-4)-geactiveerde microglia, hersen-residente macrofaagcellen die betrokken zijn bij de pathologie van PD-hersenen, en LRRK2 moduleert pro-inflammatoire reacties in deze cellen via verschillende immuunsignaleringsroutes. Bovendien kan versterkte neuro-inflammatie bijdragen aan neurodegeneratie bij PD-patiënten die LRRK2-mutaties dragen. Verder benadrukken recente genoombrede associatiestudies LRRK2 in de wijziging van de gevoeligheid voor de chronische auto-immuunziekte van Crohn en Mycobacterium leprae-infectie, waardoor de mogelijkheid wordt vergroot dat LRRK2 kan bijdragen aan PD via immunogene mechanismen. Hoewel neuro-inflammatie als een primaire trigger of secundair proces gekoppeld aan PD onduidelijk blijft, biedt de link tussen LRRK2 en het immuunsysteem een ​​intrigerende mogelijkheid voor een mogelijk pathogeen mechanisme en helpt het bij de identificatie van potentiële markers van LRRK2-gerelateerde immuunfunctie die zou kunnen informeren over therapeutische ontwikkeling en/of fungeren als potentiële farmacodynamische maatstaven voor LRRK2-activiteit.

Deze studie zal profiteren van de grotere cohorten van dragers van de LRRK2 G2385R-variant met of zonder PD, vastgesteld door de Chinese Parkinson Study Group in China.