LRRK2-aktivitet och markörer för Parkinsons sjukdom hos G2385R-bärare

Läkemedelsföretag med LRRK2-kinashämmarprogram är nära kliniska tester i fas 1. Fas II proof-of-concept kliniska prövningar kommer att behöva utföras i LRRK2-manifesterande mutationsbärare. Detta är för närvarande en utmanande uppgift med tanke på den begränsade tillgängligheten av denna kohort.

Medan LRRK2 G2019S-mutationen är den vanligaste mutationen som finns hos kaukasier och vissa etiska grupper, har G2385R-varianten identifierats som en riskfaktor för sporadisk PD i den asiatiska befolkningen (kinesiska Han, japanska och koreanska). Faktum är att i dessa populationer tros förekomsten av denna mutation vara högre än (upp till 4 % av PD-patienter) förekomsten av G2019S-mutationen i den kaukasiska befolkningen. Till skillnad från G2019S har denna variant inte karakteriserats fullt ut. Till exempel har det förekommit kontroverser angående dess kinasaktivitet med vissa rapporterade högre och andra lägre aktivitet. En systematisk biokemisk karakterisering av G2385R är nödvändig för att avgöra om denna kohort kan vara användbar i LRRK2-kinashämmarförsök.

Även om det fanns betydande studier om den kliniska karakteriseringen av LRRK2 riskvariantbärare med eller utan PD, är lite känt vilken faktor som är mer specifik för att förutsäga omvandlingen till PD och vilken biomarkör som kan användas för att mäta sjukdomsförloppet. Att identifiera dessa kliniska fenotyper och biomarkörer kommer att vara avgörande för att studera läkemedel som är effektiva för PD.

Flera bevis pekar på en roll för LRRK2 i immunsystemet. Särskilt högt LRRK2-uttryck har upptäckts i makrofagiska och monocytiska celler, men inte T-celler, vilket leder till spekulationer om en funktionell roll för LRRK2 i det medfödda immunsystemet. LRRK2 uttrycks också i tollliknande receptor 4 (TLR-4)-aktiverade mikroglia, hjärnboende makrofagceller som har varit inblandade i patologin hos PD-hjärnan, och LRRK2 modulerar proinflammatoriska svar i dessa celler via flera immunsignalvägar. Dessutom kan förstärkt neuroinflammation bidra till neurodegeneration hos PD-patienter som bär på LRRK2-mutationer. Vidare framhäver nyligen genomomfattande associationsstudier LRRK2 i modifieringen av känsligheten för den kroniska autoimmuna Crohns sjukdom och Mycobacterium leprae-infektion, vilket ökar möjligheten att LRRK2 kan bidra till PD genom immunogena mekanismer. Även om neuroinflammation som en primär trigger eller sekundär process kopplad till PD fortfarande är oklar, ger kopplingen mellan LRRK2 och immunsystemet en spännande möjlighet för en potentiell patogen mekanism såväl som hjälp vid identifieringen av potentiella markörer för LRRK2-relaterad immunfunktion som skulle kunna informera terapeutisk utveckling och/eller fungera som potentiella farmakodynamiska mått på LRRK2-aktivitet.

Denna studie kommer att dra fördel av de större kohorterna av LRRK2 G2385R-variantbärare med eller utan PD etablerade av den kinesiska Parkinson Study Group i Kina.